-用于治療費(fèi)城染色體陽(yáng)性的慢性髓性白血病(Ph CML)的慢性期、加速期或急變期；
用于以下適應(yīng)癥的安全有效性信息主要來(lái)自國(guó)外研究資料。中國(guó)人群數(shù)據(jù)有限。
-用于治療成人復(fù)發(fā)的或難治的費(fèi)城染色體陽(yáng)性的急性淋巴細(xì)胞白血病(Ph ALL)。
-用于治療嗜酸細(xì)胞過(guò)多綜合癥(HES)和／或慢性嗜酸粒細(xì)胞白血病(CEL)伴有FIPlLl-PDGFRα融合激酶的成年患者。
-用于治療骨髓增生異常綜合癥／骨髓增生性疾病(MDS／MPD)伴有血小板衍生生長(zhǎng)因子受體(PDGFR)基因重排的成年患者
-用于治療侵襲性系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增生癥(ASM)，無(wú)D816V c-Kit基因突變或未知c-Kit基因突變的成人患者
-用于治療不能切除，復(fù)發(fā)的或發(fā)生轉(zhuǎn)移的隆突性皮膚纖維肉瘤(DFSP)。

治療應(yīng)由對(duì)惡性腫瘤患者有治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師進(jìn)行。
甲磺酸伊馬替尼應(yīng)在進(jìn)餐時(shí)服用，并飲一大杯水，以使腸胃道紊亂的風(fēng)險(xiǎn)降到最低。
通常成人每日一次．每次400㎎或600㎎，以及日服用量800㎎即400㎎劑量每天2次(在早上及晚上)。兒童和青少年每日一次或分兩次服用(早晨和晚上)。
不能吞咽藥片的患者(包括兒童)，可以將藥片分散于不含氣體的水或蘋(píng)果汁中(100㎎片約用50ml，400㎎約用200ml)。應(yīng)攪拌混懸液，一旦藥片崩解完全應(yīng)立即服用。
只要患者持續(xù)受益，本品治療應(yīng)持續(xù)進(jìn)行。
Ph CML患者的治療劑量
成人
對(duì)慢性期患者甲磺酸伊馬替尼的推薦劑量為400㎎／日，急變期和加速期患者為600㎎／日。
對(duì)于WBC>50000／μl的CML患者的一線(xiàn)治療，治療經(jīng)驗(yàn)僅限于曾接受過(guò)羥基脲治療的患者。該治療開(kāi)始可能需要加上甲磺酸伊馬替尼治療。
只要有效，就應(yīng)持續(xù)用藥。
沒(méi)有嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)且如果血象許可，在下列情況下劑量可考慮從400㎎／日增加到600㎎／日，或從600㎎／日增加到800㎎／日：任何時(shí)間出現(xiàn)了疾病進(jìn)展、治療至少3個(gè)月后未能獲得滿(mǎn)意的血液學(xué)反應(yīng)，治療12個(gè)月未獲得任何細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)，已取得的血液學(xué)和／或細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)重新消失。
3歲以上兒童及青少年
目前國(guó)內(nèi)外兒童臨床數(shù)據(jù)有限、需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)兒童患者的療效和安全性，必要時(shí)及時(shí)調(diào)整劑量。
本品用于3歲以上兒童及青少年的安全有效性信息主要來(lái)自國(guó)外臨床研究數(shù)據(jù)。
依據(jù)成人的劑量，推薦日劑量為：慢性期260㎎／m2(最大劑量：400㎎)、加速期和急變期340㎎／m2(最大劑量：600mg)制訂兒童患者的每日推薦劑量．計(jì)算所得劑量一般應(yīng)上下調(diào)整至整百毫克．12歲以下兒童的劑量一般應(yīng)上下調(diào)整至整五十毫克。
尚無(wú)3歲以下兒童治療的經(jīng)驗(yàn)。
Ph ALL患者的治療劑量
對(duì)難治復(fù)發(fā)成人Ph ALL患者，甲磺酸伊馬替尼的推薦劑量為600㎎／日。
GIST患者的治療劑量
對(duì)不能切除和／或轉(zhuǎn)移的惡性GIST患者，甲磺酸伊馬替尼的推薦劑量為400㎎／日。
在治療后未能獲得滿(mǎn)意的反應(yīng)，如果沒(méi)有嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)，劑量可考慮從400㎎／日增加到600㎎／日或800 ㎎／日。
對(duì)于GIST患者，甲磺酸伊馬替尼應(yīng)持續(xù)治療，除非病情進(jìn)展。
對(duì)GIST完全切除術(shù)后成人患者輔助治療的推薦劑量為400 ㎎／日。臨床研究中伊馬替尼用藥時(shí)間為1年。伊馬替尼輔助治療的最佳持續(xù)時(shí)間尚不清楚。
HES／CEL患者的用藥劑量
本品用于HES／CEL治療推薦劑量主要依據(jù)國(guó)外研究報(bào)道劑量。
對(duì)于證明存在FIPlLl-PDGFR-α融合激酶的HES∕CEL，推薦起始劑量為100㎎／日。如果治療后經(jīng)適當(dāng)檢測(cè)證實(shí)未獲得足夠緩解，且無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生，可以考慮將100 ㎎／日劑量增至400 ㎎／日。
ASM患者的用藥劑量
本品用于ASM治療推薦劑量主要依據(jù)國(guó)外研究報(bào)道劑量。
無(wú)D816V c-Kit突變的ASM成人患者甲磺酸伊馬替尼治療推薦劑量是400mg／日。如果ASM患者的c—Kit突變情況未知或無(wú)法測(cè)得，當(dāng)使用其它療法不能獲得滿(mǎn)意緩解時(shí)，應(yīng)考慮給予甲磺酸伊馬替尼400mg／日進(jìn)行治療。
伴有嗜酸性粒細(xì)胞增多(一種與FIPlLl-PDGFR-α融合激酶有關(guān)的克隆性血液系統(tǒng)疾病)的ASM患者，甲磺酸伊馬替尼推薦起始劑量為100㎎／日。如果治療后經(jīng)適當(dāng)檢測(cè)證實(shí)未獲得足夠緩解，且無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生，可以考慮將100㎎劑量增至400 ㎎。
MDS／MPD患者的用藥劑量
本品用于MDS／MPD治療推薦劑量主要依據(jù)國(guó)外研究報(bào)道劑量。
成人高嗜酸性粒細(xì)胞綜合征和PDGFR-α或-β基因重排的非典型MDS／MPD患者推薦的甲磺酸伊馬替尼用藥劑量為400㎎／日。
DFSP患者的治療劑量
本品用于DFSP治療推薦劑量主要依據(jù)國(guó)外研究報(bào)道劑量。
成人DFSP患者甲磺酸伊馬替尼治療的推薦劑量是400㎎／日。需要時(shí)劑量可升至每日800㎎。
出現(xiàn)不良反應(yīng)后劑量的調(diào)整
如果接受甲磺酸伊馬替尼治療過(guò)程中出現(xiàn)嚴(yán)重非血液學(xué)不良反應(yīng)(如嚴(yán)重水潴留)，應(yīng)停藥,直到不良反應(yīng)消失,然后再根據(jù)該不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度調(diào)整劑量。
嚴(yán)重肝臟毒性時(shí)劑量的調(diào)整
如膽紅素升高>正常范圍上限3倍或轉(zhuǎn)氨酶升高>正常范圍上限5倍，宜停止服用甲磺酸伊馬替尼,直到上述指標(biāo)分別降到正常范圍上限的1.5或2.5倍以下。
以后甲磺酸伊馬替尼治療可以減量后繼續(xù)服用。成人每日劑量應(yīng)該從400㎎減少到300㎎,或從600mg減少到400㎎或從800㎎減少至600㎎；兒童和青少年從260㎎／m2減少到200㎎／m2或從340㎎／m2減少到260 ㎎／m2。
中性粒細(xì)胞減少或血小板減少時(shí)劑量的調(diào)整
Ph CML加速期或急變期，Ph ALL(起始劑量600㎎／日，或兒童和青少年340㎎／m2／日)：如果出現(xiàn)嚴(yán)重中性粒細(xì)胞和血小板減少(中性粒細(xì)胞<0．5 ×109／L和／或血小板<10×109／L),應(yīng)確定是否血細(xì)胞減少癥與白血病有關(guān)(抽取骨髓或活檢)，如果血細(xì)胞減少癥不是由白血病引起的，建議劑量減少到400㎎／日或兒童和青少年260㎎／m2／日。如果血細(xì)胞減少持續(xù)2周，則進(jìn)一步減少劑量至300㎎／日或兒童和青少年200㎎／m2／日，如血細(xì)胞減少持續(xù)4周，應(yīng)停藥，直到中性粒細(xì)胞≥1×109／L和血小板≥20×109／L。再用時(shí)劑量為300㎎／日；或兒童和青少年200㎎／m2／日。
CML慢性期及GIST患者(起始劑量400㎎／日或兒童和青少年260㎎／m2／日)：當(dāng)中性粒細(xì)胞<1.0×109／L和／或血小板<50×109／L時(shí)應(yīng)停藥,在中性粒細(xì)胞≥1.5×109／L和血小板≥75×109／L時(shí)才應(yīng)該恢復(fù)用藥，治療可恢復(fù)為劑量400㎎／日或兒喜和青少年260㎎／m2／日。如果再次出現(xiàn)危急數(shù)值(中性粒細(xì)胞<1.0×109／L和／或血小板<50×109／L),治療中斷后的重新治療劑量減至300㎎／日或兒童和青少年200㎎／m2／日。
HES／CEL(起始劑量為100㎎／日)：
當(dāng)中性粒細(xì)胞ANC<1.0×109／L和／或血小板<50×109／L時(shí)應(yīng)停藥,在中性粒細(xì)胞ANC≥1.5×109／L和血小板≥75 × 109／L時(shí)才應(yīng)該恢復(fù)用藥?？梢灾匦掠弥暗膭┝?即發(fā)生嚴(yán)重不良事件之前的劑量)開(kāi)始給藥。
ASM(起始劑量100 ㎎／日)：
當(dāng)中性粒細(xì)胞ANC<1.0×109／L和／或血小板<50×109／L時(shí)應(yīng)停藥，在中性粒細(xì)胞ANC≥1.5×109／L和血小板≥75×109／L時(shí)才應(yīng)該恢復(fù)用藥?？梢灾匦掠弥暗膭┝?即發(fā)生嚴(yán)重不良事件之前的劑量)開(kāi)始給藥。
HES／CEL、ASM、MDS／MPD(起始劑量為400㎎／日)：
當(dāng)中性粒細(xì)胞<1.0×109／L和／或血小板<50×109／L時(shí)應(yīng)停藥,在中性粒細(xì)胞≥1.5×109／L和血小板≥75 × 109／L時(shí)才應(yīng)該恢復(fù)用藥,重新治療劑量400㎎／日。如果再次出現(xiàn)危急數(shù)值(當(dāng)中性粒細(xì)胞<1.0×109／L和／或血小板<50×109／L),重新治療劑量應(yīng)減少至300㎎。
DFSP(劑量800㎎／日)
當(dāng)中性粒細(xì)胞<1.0×109／L和／或血小板<50×109／L時(shí)應(yīng)停藥，在中性粒細(xì)胞≥1.5×109／L和血小板≥75×109／L時(shí)才應(yīng)該恢復(fù)用藥,重新治療劑量600㎎／日。如果再次出現(xiàn)危急數(shù)值(當(dāng)中性粒細(xì)胞<1.0 × 109／L和／或血小板<50×109／L),重新治療劑量應(yīng)減少至400mg
肝功能損害患者的劑量
輕、中度肝功能損害者推薦使用最小劑量400㎎／天。目前尚無(wú)嚴(yán)重肝功能損害患者(膽紅素>正常范圍的3倍)使用劑量為400㎎／天的數(shù)據(jù)資料。這些患者應(yīng)在認(rèn)真權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估后,再使用本品。
腎功能衰竭患者的劑量
伊馬替尼的腎清除可以忽略。由于這個(gè)原因,預(yù)計(jì)對(duì)腎功能損害患者的全身清除率沒(méi)有減少。然而，對(duì)嚴(yán)重腎功能損害的患者仍需特別注意。
老年患者的劑量
對(duì)老年患者沒(méi)有特別的調(diào)整劑量。

晚期惡性腫瘤患者可能會(huì)出現(xiàn)相互混雜的臨床癥狀，但由于它們與潛在疾病、疾病本身進(jìn)展、以及同時(shí)服用多種藥物有關(guān)，因此常難以明確它們的因果關(guān)系。
一般來(lái)說(shuō)，包括兒科在內(nèi)的CML患者長(zhǎng)期每日口服本品的耐受性較好。大多數(shù)成年患者在治療的某一時(shí)間點(diǎn)會(huì)發(fā)生不良事件，但絕大多數(shù)為輕至中度，且臨床試驗(yàn)中僅2.4％的新診斷患者、4％干擾素治療失敗的晚期慢性期患者、4％干擾素治療失敗的加速期患者以及5％干擾素治療失敗的急變期患者因藥物相關(guān)性不良事件導(dǎo)致治療中斷。GIST研究中，4％的患者因藥物相關(guān)性不良事件而中斷本品治療。
所有適應(yīng)癥患者發(fā)生的不良反應(yīng)相似,僅有兩種情況例外：GIST患者發(fā)生骨髓抑制較少，腫瘤內(nèi)出血僅在GIST患者中觀察到(見(jiàn)[注意事項(xiàng)])。最常報(bào)告的與藥物治療相關(guān)的不良事件有輕度惡心、嘔吐、腹瀉、肌痛、肌肉痛性痙攣及皮疹,這些不良事件均容易處理。所有研究中均報(bào)告有浮腫,最初可表現(xiàn)為眶周或下肢浮腫。但嚴(yán)重浮腫少見(jiàn),并且經(jīng)利尿劑、其它支持療法、或某些患者通過(guò)降低本品劑量后均可緩解。
多種不良事件如胸腔積液、腹水、肺水腫以及伴或不伴浮腫的體重快速增加均可統(tǒng)稱(chēng)為“潴留”。
這些不良事件可通過(guò)暫時(shí)停用本品和／或使用利尿劑和／或適當(dāng)?shù)闹С织煼ň徑?。但少?shù)事件是重度或威脅生命的，個(gè)別急變期患者因復(fù)雜的胸腔積液、充血性心力衰竭及腎衰竭而死亡。
不良反應(yīng)按發(fā)生率降序排列，采用下述規(guī)定：很常見(jiàn)(≥1／10)；常見(jiàn)(≥1／100，<1／10)；不常見(jiàn)(≥1／1000，<1／100)；罕見(jiàn)(≥1／10，000，<1／1000)；非常罕見(jiàn)(<1／10，000)，包括個(gè)案報(bào)告。
以下不良反應(yīng)為CML和GIST臨床研究中的發(fā)生率。
全身性異常
很常見(jiàn)：水潴留、周?chē)∧[(56％)、疲勞(15％)
常見(jiàn)：乏力、發(fā)熱、畏寒、全身水腫、寒戰(zhàn)、僵直
不常見(jiàn)：胸痛、不適、出血
傳染?。腥?br />不常見(jiàn)：敗血癥、肺炎1、單純皰疹、帶狀皰疹、上呼吸道感染、胃腸炎、鼻咽炎、鼻竇炎、蜂窩組織炎、流感、泌尿系統(tǒng)感染
罕見(jiàn)：真菌感染
血液與淋巴系統(tǒng)異常
很常見(jiàn)：中性粒細(xì)胞減少(14％)、血小板減少(14％)和貧血(11％)
常見(jiàn)：全血細(xì)胞減少、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少
不常見(jiàn)：血小板增多、淋巴細(xì)胞減少、骨髓抑制、嗜酸粒細(xì)胞增多、淋巴結(jié)病
罕見(jiàn)：溶血性貧血
代謝和營(yíng)養(yǎng)失衡
常見(jiàn)：食欲不振
不常見(jiàn)：脫水、高尿酸血癥、低鉀血癥、食欲增加、食欲降低、痛風(fēng)、低磷酸鹽血癥、高鈣血癥、高血糖癥、低鈉血癥
罕見(jiàn)：高鉀血癥、高鎂血癥
精神異常
常見(jiàn)：失眠
不常見(jiàn)：抑郁、焦慮、性欲降低
罕見(jiàn)：意識(shí)模糊
神經(jīng)系統(tǒng)異常
很常見(jiàn)：頭痛2(11％)
常見(jiàn)：頭暈、味覺(jué)障礙、感覺(jué)異常、感覺(jué)減退
不常見(jiàn)：腦溢血、暈厥、周?chē)窠?jīng)病變、嗜睡、偏頭痛、記憶損害、坐骨神經(jīng)痛、腿多動(dòng)綜合癥、震顫
罕見(jiàn)：腦水腫、顱內(nèi)壓增高、驚厥、視神經(jīng)炎
眼部異常
常 見(jiàn)：眼瞼水腫、結(jié)膜炎、流淚增多、視力模糊、結(jié)膜下出血、眼干
不常見(jiàn)：眼刺激癥狀、眼痛、眶周浮腫、鞏膜出血、視網(wǎng)膜出血、眼瞼炎、黃斑水腫
罕見(jiàn)：視神經(jīng)乳頭水腫、玻璃體出血、青光眼、卡他癥狀
耳和迷路異常
不常見(jiàn)：頭暈、耳鳴、聽(tīng)力喪失
心臟異常
不常見(jiàn)：心悸、充血性心力衰竭3、肺水腫、心動(dòng)過(guò)速
罕見(jiàn)：心律失常、房顫、心跳驟停、心肌梗塞、心絞痛、心包積液、心包炎、急性心壓塞
血管異常
常見(jiàn)：潮紅4、出血4
不常見(jiàn)：血腫、高血壓、低血壓、四肢發(fā)冷、雷諾氏現(xiàn)象
罕見(jiàn)：血栓／栓塞
呼吸道、胸和縱隔異常
常見(jiàn)：鼻衄、呼吸困難、咳嗽
不常見(jiàn)：胸腔積液5、咽喉痛、咽炎
罕見(jiàn)：胸膜痛、肺纖維變性、間質(zhì)性肺炎、肺動(dòng)脈高壓、肺出血
非常罕見(jiàn)：過(guò)敏性休克
消化系統(tǒng)異常
很常見(jiàn)：惡心(51％)、嘔吐(25％)、腹瀉(25％)、消化不良(13％)、腹痛6(14％)
常見(jiàn)：腹脹、脹氣、便秘、胃食道返流、口腔潰瘍、口干、胃炎
不常見(jiàn)：口腔炎、胃腸道出血7、黑便、腹水、胃潰瘍、呃逆、暖氣、食管炎、嘔血、唇炎、吞咽困難、胰腺炎
罕 見(jiàn)：結(jié)腸炎、憩室炎、腸梗阻、腫瘤出血／腫瘤壞死(特別是GIST患者)、胃腸穿孔、腸炎
肝膽系統(tǒng)異常
常見(jiàn)：肝酶升高
不常見(jiàn)：黃疸、肝炎、高膽紅素血癥
罕見(jiàn)：肝衰竭9、肝壞死9
皮膚和皮下組織異常
很常見(jiàn)：周身浮腫(32％)、皮炎／濕疹／皮疹(26％)
常見(jiàn)：顏面浮腫、眶周浮腫、瘙癢、紅皮癥、皮膚干燥、脫發(fā)、毛發(fā)稀少、盜汗、光過(guò)敏反應(yīng)
不常見(jiàn)：膿皰疹、瘀斑、挫傷、多汗、蕁麻疹、指甲斷裂、紫癜、唇炎、皮膚色素沉著過(guò)多、皮膚色素沉著過(guò)少、牛皮癬、剝脫性皮炎、大皰疹、易瘀傷、毛囊炎、瘀點(diǎn)
罕見(jiàn)：急性發(fā)熱性中性粒細(xì)胞皮病(Sweet綜合征)、血管神經(jīng)性水腫、小皰疹、指甲褪色、多形性紅斑、白細(xì)胞碎裂性血管炎、Stevens-Johnson綜合征、急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病(AGEP)
骨骼肌、結(jié)締組織和骨異常
很常見(jiàn)：肌痙攣、疼痛性肌痙攣(36％)、骨骼肌肉痛包括肌痛(14％)、關(guān)節(jié)痛、骨痛8
常見(jiàn)：關(guān)節(jié)腫脹
不常見(jiàn)：坐骨神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)肌肉僵硬
罕見(jiàn)：無(wú)血管壞死／髖關(guān)節(jié)壞死、肌無(wú)力、關(guān)節(jié)炎
腎和泌尿系統(tǒng)異常
不常見(jiàn)：腎功能衰竭、腎區(qū)痛、尿頻、血尿
生殖系統(tǒng)和乳房異常
不常見(jiàn)：男性乳房女性化、勃起功能障礙、乳房增大、陰囊水腫、月經(jīng)過(guò)多、經(jīng)期紊亂、乳頭疼痛、性功能障礙
檢查異常
很常見(jiàn)：體重增加
常見(jiàn)：體重減輕
不常見(jiàn)：血堿性磷酸酶增加、血肌酸磷酸激酶增加、血肌酸和血乳酸脫氫酶增加
罕見(jiàn)：血淀粉酶升高
1肺炎的不良反應(yīng)在發(fā)生進(jìn)展的CML和GIST患者中最常見(jiàn)。
2在GIST患者中．頭痛是最常見(jiàn)的不良反應(yīng)。
3以患者-年為基礎(chǔ)的報(bào)告中，發(fā)生在進(jìn)展的CML患者中的心臟事件較CML慢性期患者更常見(jiàn)，包栝充血性心力衰竭。
4在GISl思者中，潮紅是最常見(jiàn)出現(xiàn)不良反應(yīng)，向GISl和發(fā)生進(jìn)展的CML(CML-AP和CML-BC)患者中出血(血腫，出血)是最常出現(xiàn)的不良反應(yīng)。
5 GIST患者和發(fā)生進(jìn)展的CML(CML-AP和CML-BC)患者中胸腔積液較CML慢性期患者群更常見(jiàn)。
6／7腹痛和胃腸道出血的不良反應(yīng)在GIST患者中最常見(jiàn)。
8 CML患者中肌肉骨骼痛及相關(guān)不良事件多于GIST患者。
9已有因肝衰竭和肝壞死導(dǎo)致死亡的病例報(bào)道．
GIST的輔助治療
最常報(bào)告的不良反應(yīng)與其它臨床研究人群報(bào)告的相似，包括腹瀉、疲勞、惡心、水腫、血紅蛋白減少、皮疹、嘔吐和腹痛。在GIST輔助治療中沒(méi)有新發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)的報(bào)告。伊馬替尼和安慰劑治療的患者中分別有57名(17％)和11名(3％)因?yàn)椴涣挤磻?yīng)停藥。停藥時(shí)最常報(bào)告的不良反應(yīng)為水腫、胃腸道功能紊亂(惡心、嘔吐、腹脹和腹瀉)、疲勞、低血紅蛋白和皮疹。
以下為上市后臨床應(yīng)用中發(fā)生的不良反應(yīng)報(bào)告，由于這些不良反應(yīng)報(bào)告來(lái)自于樣本量不確定的研究，故這些不良反應(yīng)頻率或與伊馬替尼暴露量間的因果關(guān)系是不確定的。
神經(jīng)系統(tǒng)異常
不常見(jiàn)：腦水腫
眼部異常
罕見(jiàn)：玻璃體出血
心臟異常
罕見(jiàn)：心包炎、心包填塞
血管異常
不常見(jiàn)：血栓／栓塞
非常罕見(jiàn)：過(guò)敏性休克
呼吸道、胸和縱隔異常
不常見(jiàn)：急性呼吸衰竭1、間質(zhì)性肺炎
消化系統(tǒng)異常
不常見(jiàn)：腸梗阻、腫瘤出血／腫瘤壞死、胃腸穿孔2
罕見(jiàn)：憩室炎
皮膚和皮下組織異常
不常見(jiàn)：手足綜合征
罕見(jiàn)：苔蘚樣角化病、扁平苔蘚
非常罕見(jiàn)：中毒性表皮壞死松解癥型藥疹
骨骼肌、結(jié)締組織和骨異常
罕見(jiàn)：無(wú)血管壞死／髖關(guān)節(jié)壞死、橫紋肌溶解／肌病
不常見(jiàn)：兒童發(fā)育遲緩
生殖系統(tǒng)異常
非常罕見(jiàn)：黃體出血／卵巢囊腫出血
良性、惡性和不明確的腫瘤(包括囊腫和息肉)
罕見(jiàn)：腫瘤溶解綜合征
1已有晚期疾病、嚴(yán)重感染和其它嚴(yán)重合并癥引起死亡的病例報(bào)道
2已有胃腸穿孔引起死亡的病例報(bào)道
實(shí)驗(yàn)室檢查異常
血液系統(tǒng)
CML患者中,所有研究均報(bào)告有血細(xì)胞減少，尤其是中性粒細(xì)胞和血小板減少，以>750㎎／日的大劑量時(shí)發(fā)生率較高(Ⅰ期研究)，然而血細(xì)胞減少的發(fā)生率也明顯取決于疾病分期。新診斷CML患者血細(xì)胞減少的發(fā)生率要小于其他CML患者。3或4度的中性粒細(xì)胞減少(ANC<1.0 × 109／L)和血小板減少(血小板計(jì)數(shù)<50×109／L)，在急變期和加速期的發(fā)生率(中性粒細(xì)胞減少和血小板減少的發(fā)生率分別為59％～61％、44％～63％)較新診斷慢性期患者(中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率為16.7％，血小板減少發(fā)生率為8.9％)高4和6倍。新診斷慢性期CML患者中4度中性粒細(xì)胞減少(ANC<1.0×109／L)和血小板減少(血小板計(jì)數(shù)<50×109／L)的發(fā)生率分別為3.6％和<1％。中性粒細(xì)胞和血小板減少發(fā)生的中位數(shù)持續(xù)時(shí)間分別為2～3周和3～4周。對(duì)于這類(lèi)事件，一般可通過(guò)降低劑量或暫停用藥而緩解，僅個(gè)別病例需為此而長(zhǎng)期停藥。兒童CML患者最常見(jiàn)毒性反應(yīng)為3或4度血細(xì)胞減少。包括中性粒細(xì)胞減少、血小板減少和貧血。這些毒性反應(yīng)通常發(fā)生在首次治療的前幾個(gè)月。
在GIST患者，出現(xiàn)3級(jí)和4級(jí)貧血的發(fā)生率分別為5.4％和0.7％，這些患者中至少有一部分是與胃腸道或腫瘤內(nèi)出血有關(guān)。3級(jí)和4級(jí)中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率分別為7.5％和2.7％，而3級(jí)血小板減少的發(fā)生率為0.7％,沒(méi)有患者發(fā)生4級(jí)血小板減少。全血細(xì)胞和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低主要發(fā)生在治療的最初6周,以后細(xì)胞計(jì)數(shù)保持相對(duì)穩(wěn)定。
生化檢查
CML患者顯著的轉(zhuǎn)氨酶升高(<5％)或膽紅素升高(<1％)不常見(jiàn)，其能夠通過(guò)減量或停藥(中位持續(xù)時(shí)間約為一周)來(lái)緩解,只有不到1％的患者因肝功能實(shí)驗(yàn)室檢查異常而長(zhǎng)期停藥。GIST患者(B2222研究)中,6.8％的患者出現(xiàn)3或4級(jí)血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(SGPT)升高,4.8％出現(xiàn)3或4級(jí)血清谷草轉(zhuǎn)氨酶(SGOT)升高。膽紅素升高的發(fā)生率小于3％。
也可見(jiàn)到細(xì)胞溶解性、膽汁淤積性肝炎或肝衰竭病例，其中有些是致死性的。

已有報(bào)道，本品治療的患者有明顯的左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)減少,以及充血性心力衰竭的癥狀。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中顯示，c-Abl酶抑制劑能引起心肌細(xì)胞的強(qiáng)烈反應(yīng)．大鼠的致癌性試驗(yàn)中，已有心肌疾病的報(bào)道。因此，對(duì)有心血管疾病危險(xiǎn)或有心臟疾病的患者應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，應(yīng)用本品治療的老年患者或有心臟疾病史的患者，應(yīng)首先測(cè)左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)，在治療期間，患者有明顯的心衰癥狀應(yīng)全面檢查，并根據(jù)臨床癥狀進(jìn)行相應(yīng)治療。
甲磺酸伊馬替尼治療第一個(gè)月宜每周查一次全血象，第二個(gè)月每?jī)芍懿橐淮?，以后則視需要而定(如每2-3個(gè)月查一次)。若發(fā)生嚴(yán)重中性粒細(xì)胞或血小板減少，應(yīng)調(diào)整劑量(見(jiàn)[用法用量])。
開(kāi)始治療前應(yīng)檢查肝功能(轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素和堿性磷酸酶)，隨后每月查一次或根據(jù)臨床情況決定，必要時(shí)應(yīng)調(diào)整劑量。對(duì)輕、中、重肝功能損害患者應(yīng)監(jiān)測(cè)其血象和肝酶。(見(jiàn)[用法用量]，[不良反應(yīng)]和[藥代動(dòng)力學(xué)])。肝功能衰竭患者甲磺酸伊馬替尼的暴露量可能會(huì)增加。肝功損害者慎用本品。嚴(yán)重肝功能衰竭者在認(rèn)真進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)-效益比評(píng)估后，才能使用甲磺酸伊馬替尼(見(jiàn)[用法用量])。應(yīng)謹(jǐn)記GIST患者可能有肝轉(zhuǎn)移，從而增加肝功能的損害。曾有一位常規(guī)服用對(duì)乙酰氨基酚治療發(fā)熱的患者死于急性肝衰竭。盡管準(zhǔn)確的死因目前尚不知，同時(shí)服用甲磺酸伊馬替尼和對(duì)乙酰氨基酚時(shí)需謹(jǐn)慎(見(jiàn)[藥物相互作用])。
伊馬替尼與大劑量化療藥合用時(shí)，已觀察到一過(guò)性的肝毒性，患者轉(zhuǎn)氨酶升高并出現(xiàn)高膽紅素血癥?；熀嫌靡榴R替尼時(shí)，可能引起肝功能不全．要注意監(jiān)測(cè)肝功(見(jiàn)[不良反應(yīng)])。
同時(shí)服用甲磺酸伊馬替尼和CYP3A4誘導(dǎo)劑(見(jiàn)[藥物相互作用])可顯著降低伊馬替尼的總暴露量，因此增加潛在治療失敗的危險(xiǎn)。因此應(yīng)避免甲磺酸伊馬替尼與CYP3A4誘導(dǎo)劑合用。
大約有2．5％新診斷CML患者服用甲磺酸伊馬替尼時(shí)發(fā)生嚴(yán)重水潴留(胸水、水腫、肺水腫、腹水和淺表浮腫)，因此建議定期監(jiān)測(cè)體重。應(yīng)仔細(xì)評(píng)價(jià)體重的增加，必要時(shí)采取適當(dāng)?shù)闹С种委煛Ｌ貏e是兒童患者，水潴留可能不出現(xiàn)可以識(shí)別的水腫。
水潴留可以加重或?qū)е滦乃ィ壳吧袩o(wú)嚴(yán)重心衰患者(按紐約心臟學(xué)會(huì)分類(lèi)法的Ⅲ～I(xiàn)V級(jí))臨床應(yīng)用甲磺酸伊馬替尼的經(jīng)驗(yàn)，對(duì)這些患者用本藥要謹(jǐn)慎，青光眼的患者也應(yīng)慎用(見(jiàn)[不良反應(yīng)])。
已證實(shí)某些嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征(HES)伴有心臟損害的患者，出現(xiàn)心源性休克／左心室功能紊亂與使用伊馬替尼有關(guān)。據(jù)報(bào)道，可以通過(guò)全身使用類(lèi)固醇激素、循環(huán)支持治療和暫時(shí)停用伊馬替尼使病情改善。骨髓增生異常／骨髓增生性疾病及系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增生癥可能與高嗜酸性粒細(xì)胞濃度有關(guān)。因此應(yīng)考慮對(duì)HES／CEL的患者，MDS／MPD或高嗜酸性粒細(xì)胞引起SM的患者進(jìn)行超聲心動(dòng)圖檢查及血清肌鈣蛋白的測(cè)定。如果出現(xiàn)任何一項(xiàng)測(cè)量結(jié)果異常，應(yīng)預(yù)防性的使用全身類(lèi)固醇治療(1-2 ㎎／kg)1-2周，并同時(shí)使用伊馬替尼進(jìn)行治療。
在GIST臨床試驗(yàn)中，報(bào)告有8例患者(5.4％)出現(xiàn)胃腸道出血和4例患者(2.7％)出現(xiàn)腫瘤內(nèi)出血。根據(jù)腫瘤的部位不同，腫瘤內(nèi)出血可能發(fā)生在腹腔內(nèi)，也可能發(fā)生在肝內(nèi)。這類(lèi)患者的腫瘤內(nèi)出血也有可能表現(xiàn)為胃腸道出血，因此，在治療開(kāi)始階段應(yīng)監(jiān)測(cè)患者的胃腸道癥狀。
實(shí)驗(yàn)室檢查
本品治療期間應(yīng)定期進(jìn)行全血細(xì)胞計(jì)數(shù)檢查。接受本品治療的CML患者常伴發(fā)中性粒細(xì)胞減少癥或血小板減少癥。然而血細(xì)胞減少癥的發(fā)生也取決于疾病分期，與CML慢性期患者相比，加速期CML或急變期更常見(jiàn)。此時(shí)應(yīng)中斷本品治療或減量，見(jiàn)[用法用量]。
接受本品治療的患者應(yīng)定期監(jiān)測(cè)肝功能(轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素、堿性磷酸酶)。見(jiàn)[用法用量]，若出現(xiàn)異常即應(yīng)中斷和／或減量。
本品及其代謝產(chǎn)物幾乎不通過(guò)腎臟排泄。肌酐清除率(CrCL)隨著年齡的增長(zhǎng)而下降，但年齡對(duì)本品的藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)顯著影響。腎功能不全患者的伊馬替尼血漿暴露量似乎高于腎功能正常的患者，可能是由于這些患者的血漿中α酸性糖蛋白(AGP)-一種伊馬替尼結(jié)合蛋白--水平增高所致。伊馬替尼的血漿暴露量與按肌酐清除率評(píng)價(jià)的腎功能不全無(wú)相關(guān)性，即與輕度(CrC-L：40-59 ml／min)和重度(CrCL：<20ml／min)腎功能不全無(wú)相關(guān)性。然而，正如[用法用量]中所建議的，如果患者不能耐受，可降低伊馬替尼的起始劑量。
臨床前研究表明，伊馬替尼不易通過(guò)血腦屏障。尚未在人體進(jìn)行過(guò)研究。
在大鼠2年的致癌研究結(jié)果已顯示在陰頸包皮、陰蒂、腎和膀胱有癌變，沒(méi)有在人體中發(fā)現(xiàn)有膀胱、腎癌增加的報(bào)道。
在本品治療期間，對(duì)甲狀腺切除患者用左甲狀腺素治療時(shí)，有甲狀腺功能減退的報(bào)道，在這類(lèi)患者中應(yīng)監(jiān)測(cè)其TSH水平。
兒童和青少年
己有報(bào)告顯示接受伊馬替尼的兒童和青春前期青少年出現(xiàn)發(fā)育遲緩。暫不知伊馬替尼延長(zhǎng)治療對(duì)兒童發(fā)育的長(zhǎng)期影響。因此，建議對(duì)使用伊馬替尼的兒童的發(fā)育情況進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)(見(jiàn)[不良反應(yīng)])。
對(duì)駕駛員和機(jī)器操縱者能力的影響
尚無(wú)有關(guān)對(duì)駕駛員或機(jī)器操縱者能力可能發(fā)生的影響的信息和資料。該品不良反應(yīng)提醒患者在治療期間可能有頭暈或視力模糊的癥狀，因此，當(dāng)患者開(kāi)車(chē)或操縱機(jī)器時(shí)應(yīng)注意。

可改變伊馬替尼血漿濃度的藥物
CYP3A4抑制劑：健康受試者同時(shí)服用單劑酮康唑(CYP3A4)抑制劑)后，伊馬替尼的藥物暴露量顯著增加(平均最高血漿濃度(Cmax)和伊馬替尼曲線(xiàn)下面積(AUC)可分別增加26％和40％)。尚無(wú)與其它CYP3A4抑制劑(如：伊曲康唑、紅霉素和克拉霉素)同時(shí)服用的經(jīng)驗(yàn)。
CYP3A4誘導(dǎo)劑：健康志愿者服用利福平后，伊馬替尼的清除增加3.8倍(90％可信區(qū)間=3.5-4.3倍)，但Cmax,AUC(0-24)和AUC (0-8)分別下降54％、68％和74％。在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，同時(shí)給予苯妥英藥物后伊馬替尼萌血漿濃度降低,從而導(dǎo)致療效減低。在服用酶誘導(dǎo)的抗癲癇藥(enzyme-inducing anti-epileptic deugs,EIAEDs)如卡馬西平、奧卡西平、苯妥英、磷苯妥英、苯巴比妥及去氧苯比妥，同時(shí)接受本品治療的惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者中亦觀察到類(lèi)似的結(jié)果。與不同時(shí)服用EIAEDs相比，伊馬替尼的AUC降至73％，其它CYP3A4誘導(dǎo)劑如地塞米松、卡他咪嗪、苯巴比妥等，可能有類(lèi)似問(wèn)題，因此應(yīng)避免伊馬替尼與CYP3A4誘導(dǎo)劑同時(shí)服用。在已發(fā)表的兩項(xiàng)研究中，伊馬替尼與含有St John麥汁浸膏制劑合用時(shí)可導(dǎo)致本品的AUC下降30-32％。
甲磺酸伊馬替尼可使下列藥物改變血漿濃度
伊馬替尼使辛伐他丁(CYP3A4底物)的平均Cmax和AUC分別增加2倍和3.5倍。應(yīng)謹(jǐn)記伊馬替尼可增加經(jīng)CYP3A4代謝的其他藥物(如苯二氮革類(lèi)、雙氫吡啶、鈣通道拮抗劑、和其它HMG-CoA還原酶抑制劑等)的血漿濃度。因此當(dāng)同時(shí)服用本藥和治療窗狹窄的CYP3A4底物(如環(huán)孢素、匹莫齊特)時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。
在與抑制CYP3A4活性相似的濃度下，伊馬替尼還可在體外抑制CYP2D6的活性，因此在與甲磺酸伊馬替尼同時(shí)服用時(shí)，有可能增加系統(tǒng)對(duì)CYP2D6底物的暴露量，盡管尚未作專(zhuān)門(mén)研究，建議慎用。
伊馬替尼在體外還可抑制CYP2C9和CYP2C19的活性，同時(shí)服用華法林后可見(jiàn)到凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)。因此在甲磺酸伊馬替尼治療的始末或更改劑量時(shí)，若同時(shí)在用雙香豆素，應(yīng)短期監(jiān)測(cè)凝血酶原時(shí)間。
伊馬替尼400㎎劑量每天2次對(duì)CYP2D6誘導(dǎo)的美托洛爾代謝的抑制作用很弱，美托洛爾的Cmax和AUC大約增加23％。伊馬替尼與CYP2D6誘導(dǎo)劑如美托洛爾合用,似乎不存在藥物間相互作用的危險(xiǎn)因素，可不必調(diào)整劑量。
體外實(shí)驗(yàn)表明，伊馬替尼可抑制對(duì)乙酰氨基酚的 0-葡糖醛酸化。
應(yīng)警告患者避免使用含有對(duì)乙酰氨基酚的非處方藥和處方藥(見(jiàn)[注意事項(xiàng)])。

治療劑量以上的用藥經(jīng)驗(yàn)有限。僅有自發(fā)性報(bào)告的個(gè)別病例和文獻(xiàn)中對(duì)甲磺酸伊馬替尼過(guò)量的個(gè)案報(bào)道。一般這些病例病情都有改善或恢復(fù)。若發(fā)生過(guò)量，應(yīng)密切觀察病人，并給予適當(dāng)?shù)闹С中灾委煛?br />不同劑量下報(bào)告的事件如下：
成人用藥過(guò)量：
1200到1600mg(持續(xù)時(shí)間從1至10天不等)：惡心、嘔吐、腹瀉、皮疹、紅斑、水腫、腫脹、疲乏、肌肉痙攣、血小板減少、各類(lèi)血細(xì)胞減少癥、腹痛、頭痛、食欲減退。1800至13200mg(每日劑量高達(dá)3200㎎，使用6天)：無(wú)力、肌痛、CPK升高、膽紅素升高、胃腸疼痛。6400mg(單劑量)：文獻(xiàn)中報(bào)道一例患者出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹痛、發(fā)熱、面部浮腫、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)下降、轉(zhuǎn)氨酶升高。
8-10g(單劑量)：報(bào)告出現(xiàn)嘔吐和胃腸疼痛。
兒童用藥過(guò)量
一名暴露于單劑量400㎎藥物的三歲男童出現(xiàn)嘔吐、腹瀉和食欲缺乏，另一名三歲男童暴露于單劑量980mg藥物，出現(xiàn)白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降和腹瀉。

以下均為國(guó)外研究報(bào)道。
慢性髓性白血病臨床研究
對(duì)Ph 慢性髓性白血病急變期、加速期和經(jīng)α-干擾素(INF)治療失敗的慢性期患者進(jìn)行了三項(xiàng)開(kāi)放、非對(duì)照性的Ⅱ期臨床研究。
在一項(xiàng)大規(guī)模、開(kāi)放、對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，患者為新診斷的費(fèi)城染色體陽(yáng)性的慢性髓性白血病患者(Ph CML)。對(duì)兒童和青少年的治療在兩項(xiàng)I期研究中進(jìn)行。臨床研究病例中，38-40％患者的年齡為≥60歲，10-12％患者的年齡為≥70歲。
新診斷的慢性期：一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)比較了甲磺酸伊馬替尼單藥治療與干擾素α(IFN)和阿糖胞苷(Ara-C)聯(lián)合治療的療效。治療無(wú)效（6個(gè)月時(shí)未達(dá)到完全血液學(xué)緩解（CHR）,白細(xì)胞計(jì)數(shù)增加，24個(gè)月時(shí)未達(dá)到主要細(xì)胞遺傳學(xué)緩解（MCyR))，療效喪失(完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解或主要細(xì)胞遺傳學(xué)緩解喪失)或?qū)χ委焽?yán)重不能耐受的患者可以由一個(gè)治療組交叉至另一個(gè)治療組。甲磺酸伊馬替尼治療組的患者接受甲磺酸伊馬替尼每天400㎎劑量。干擾素治療組的患者接受干擾素5MlU／m2／天皮下注射；向時(shí)合用Ara-C 20㎎／m2天皮下注射，每月1 0天。
新診斷CML實(shí)驗(yàn)研究中的緩解結(jié)果如下表(60個(gè)月時(shí)的數(shù)據(jù))。
*p<0.001，F(xiàn)isher’s exact test
**數(shù)據(jù)不全,樣本中僅2例患者
60個(gè)月，甲磺酸伊馬替尼組無(wú)進(jìn)展生存率為83.2％,95％置信區(qū)間為(79,87)；對(duì)照組為64.1％(59.69)(P<0.001)。甲磺酸伊馬替尼組第一年疾病進(jìn)展率為3.3％,第二年為7.5％,第3、4、5年分別為4.8％、1.5％和0.9％。
細(xì)胞遺傳學(xué)的緩解程度對(duì)甲磺酸伊馬替尼組患者的長(zhǎng)期預(yù)后有重要影響。治療1 2個(gè)月時(shí)達(dá)完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解和部分細(xì)胞遺傳學(xué)緩解患者中，分別有97％和93％的患者在第60個(gè)月時(shí)仍未進(jìn)展到加速期或急變期；而治療12個(gè)月時(shí)未達(dá)到主要細(xì)胞遺傳學(xué)緩解的患者中．只有81％在第60個(gè)月時(shí)沒(méi)有進(jìn)展到晚期CML(總體比較p<0.001；完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解和部分細(xì)胞遺傳學(xué)緩解之間的p=0.20)。以1 8個(gè)月的緩解情況為評(píng)估時(shí)間點(diǎn)，達(dá)完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解、部分細(xì)胞遺傳學(xué)緩解和未達(dá)主要細(xì)胞遺傳學(xué)緩解的患者在60個(gè)月時(shí)的未進(jìn)展率分別為99％、90％．和83％，完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解和部分細(xì)胞遺傳學(xué)緩解在長(zhǎng)期預(yù)后上顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p<0.001)。
分子學(xué)監(jiān)測(cè)可以提供更多的預(yù)后信息。治療12個(gè)月時(shí)達(dá)完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解且Bcr-Ab1轉(zhuǎn)錄水平下降至少31og的患者在60個(gè)月時(shí)保持無(wú)進(jìn)展生存的可能性明顯高于只達(dá)到完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解而B(niǎo)cr-Ab1轉(zhuǎn)錄水平下降程度小于3 109者(95％ vs 89％，p=0.068)，更高于12個(gè)月時(shí)未達(dá)到莞全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解者(70％，p<0.001)。如果只考慮進(jìn)展到加速期／急變期的可能性，則上述三類(lèi)患者的無(wú)進(jìn)展生存率分別為100％、95％和88％（(總體比較，p<0.001；CCyR伴MM與CCyR不伴MMR比較，p=0.007)。以18個(gè)月時(shí)的緩解情況為評(píng)估時(shí)間點(diǎn),達(dá)完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解伴主要分子學(xué)緩解的患者，60個(gè)月時(shí)未進(jìn)展到加速期／急變期的幾率為100％，達(dá)完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解不伴分子學(xué)緩解者為98％，而未達(dá)完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解者只為87％(總體比較p<0.001；CCyR伴MMR與CCyR不伴MMR比較，p=0.105)。
采用經(jīng)驗(yàn)證的FACT-BRM問(wèn)卷評(píng)價(jià)生活質(zhì)量,甲磺酸伊馬替尼組所有方面的評(píng)分均高于IFN-Ara-C組，生活質(zhì)量數(shù)據(jù)表明，接受甲磺酸伊馬替尼治療的患者能夠保持心情愉快。
α-干擾素治療失敗的慢性期患者：(532例，起始劑量400㎎，每日一次)65％的患者獲得了主要細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)，53％獲得了完全緩解，95％獲得了完全血液學(xué)反應(yīng)。
加速期：(235例，其中63％患者在加速期已接受過(guò)其他治療，235例患者中77例接受伊馬替尼400㎎，每日一次； 158例接受600㎎，每日一次)。結(jié)果71.5％患者獲得確切的血液學(xué)反應(yīng)，42％患者獲得完全血液學(xué)反應(yīng)，28％患者獲得主要細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)(即分裂中費(fèi)城染色體陽(yáng)性細(xì)胞減少到<35％)，20％獲得完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解。以血液學(xué)緩解為主要終點(diǎn)的分析，發(fā)現(xiàn)400㎎和600㎎劑量組之間無(wú)明顯差異，但600㎎劑量組的細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)改善更明顯，其持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)。本研究中，600㎎劑量組的至疾病進(jìn)展時(shí)間明顯不同。
急變期：(260例患者，其中95例[37％]在進(jìn)入加速期或急變期前均已接受過(guò)化療，另165例[63％]此前未接受過(guò)化療。223例開(kāi)始治療的劑量為600㎎，每日一次)。以不同的完全血液學(xué)反應(yīng)作為主要療效進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，31％的患者獲得了肯定的血液學(xué)反應(yīng)(未接受過(guò)治療的患者為36％，接受過(guò)治療的患者為22％)，15％的患者觀察到主要細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)。在600㎎／天患者的血液學(xué)反應(yīng)比400㎎／天的患者高(分別為33％和16％，p=0.0220)。未接受和接受過(guò)治療的患者的中位生存時(shí)間分別為7.7和4.7個(gè)月。
兒科患者：一個(gè)開(kāi)放、多中心、單藥治療的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中,51例新診斷的未經(jīng)治療的兒科慢性期CML患者入組。甲磺酸伊馬替尼治療劑量為340mg／m2／天，未出現(xiàn)劑量限制性毒性反應(yīng)，無(wú)患者中斷治療。甲磺酸伊馬替尼治療后患者病情迅速緩解，8周后78％的患者獲得了CHR，其中65％的患者獲得完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解（CCyR），比例高于成人患者。81％的患者獲得MCy-R,其中16％獲得部分細(xì)胞遺傳學(xué)緩解(PCyR)。大部分獲得CCyR的患者是在第3個(gè)月到第10個(gè)月之間獲得CCyR的，Kaplan- Meier分析顯示這些患者獲得緩解的中位時(shí)問(wèn)為5.6個(gè)月。
有8名患兒 (3名CML，4名急性白血病)進(jìn)行另一項(xiàng)I期試驗(yàn)，3人接受的劑量為173-200㎎／m2／天，4人接受劑量約為260㎎／m2／天,1人接受360㎎／m2／天的劑量。3名CML患兒中有兩人獲得完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)。與成人試驗(yàn)相比，總共39名兒童中沒(méi)有特別的安全性問(wèn)題。
CML慢性期(15人)或CML急變期或費(fèi)城染色體陽(yáng)性的急性白血病(16人)共31名兒童患者入組—項(xiàng)劑量逐漸增大的I期試驗(yàn)，這些患者既往曾接受過(guò)多次治療，其中45％接受過(guò)骨髓移植，68％接受過(guò)多種藥物化療。患者按下列劑量接受甲磺酸伊馬替尼治療，其中260㎎／m2／天(n=6)、340㎎／m2／天(n=11)、440㎎／m2／天(n=8)和570㎎／m2／天(n=6)。在獲得了細(xì)胞遺傳學(xué)資料的13例CML患者中，7人(54％)獲得完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解，4人(31％)獲得部分細(xì)胞遺傳學(xué)緩解，相當(dāng)于85％獲得了主要細(xì)胞遺傳學(xué)緩解。
胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)的臨床研究
對(duì)不能手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移的胃腸道間質(zhì)腫瘤(GIST)患者進(jìn)行了一項(xiàng)開(kāi)放、隨機(jī)、多國(guó)家參加的Ⅱ期臨床試驗(yàn)。在這項(xiàng)試驗(yàn)中，入選的147例患者隨機(jī)接受口服伊馬替尼400㎎或600mg治療，每日一次，最長(zhǎng)治療36個(gè)月。平均治療6—12個(gè)月(不長(zhǎng)于36個(gè)月)。這些患者的年齡在18-83歲之間，病理診斷為C-Kit-陽(yáng)性的惡性胃腸道間質(zhì)腫瘤(GIST)，且不能手術(shù)切除和／或?yàn)檗D(zhuǎn)移性。
兩個(gè)劑量組人群的緩解率沒(méi)有明顯不同，隨著治療時(shí)間延長(zhǎng)，很多在中期分析時(shí)疾病穩(wěn)定的患者獲得了部分緩解(中位隨訪(fǎng)時(shí)間31個(gè)月)。緩解的中位時(shí)間為13周(95％ C.I:12-23)，至緩解失敗的中間時(shí)間為122周(95％ C.1.:106-147),整體研究是84周(95％ C.I.:71-109)。總體中位生存率數(shù)據(jù)還未完成；隨訪(fǎng)36個(gè)月時(shí),Kaplan-Meier生存分析估計(jì)生存率為68％。達(dá)到疾病穩(wěn)定和部分緩解的患者，其生存時(shí)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
兩個(gè)臨床試驗(yàn)(B2222和S0033研究)中，患者接受400㎎／天或600㎎／天的起始劑量治療，疾病進(jìn)展時(shí)，劑量增加至800㎎／天。總共有103例患者的劑量增加到800㎎／天，增加劑量后，6例患者出現(xiàn)了部分緩解，21例患者出現(xiàn)了疾病穩(wěn)定，總的臨床獲益率為26％。從目前已知的安全性資料，增加劑量到800㎎／天似乎并沒(méi)有影響到甲磺酸伊馬替尼的治療安全性。
胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)輔助治療的臨床研究(Z9001)
在一項(xiàng)有713名患者參加的多中心、雙盲、安慰劑對(duì)照、隨機(jī)研究中對(duì)格列衛(wèi)的輔助治療進(jìn)行了研究?；颊吣挲g范圍18-91歲。原發(fā)性GIST完全切除術(shù)后，患者隨機(jī)至下列兩組之一：甲磺酸伊馬替尼400㎎／天或者相應(yīng)的安慰劑對(duì)照組治療1年。入組患者包括組織學(xué)診斷為經(jīng)過(guò)免疫化學(xué)證實(shí)的表達(dá)KIT蛋白的原發(fā)性GIST，腫瘤最長(zhǎng)徑≥3cm，入組前14至70天行全切術(shù)的患者。
研究的有效性終點(diǎn)為無(wú)復(fù)發(fā)生存期(RFS)，為隨機(jī)日至復(fù)發(fā)日或任何原因死亡日期之間的時(shí)間。
伊馬替尼顯著延長(zhǎng)了RFS，伊馬替尼組患者中75％在第38個(gè)月時(shí)未發(fā)生復(fù)發(fā)，而安慰劑組為20個(gè)月(95％ CIs，[30-不可估計(jì)]；[14-不可估計(jì)]：(HR=0.398[0.259-0.610],p<0.0001))。伊馬替尼組12個(gè)月的RFS明顯優(yōu)于安慰劑組，其RFS分別為97.7％和82.3％(P<0.0001)。與安慰劑組相比．在前12個(gè)月期間GIST復(fù)發(fā)的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低89％(HR=0.113；95％ C1：0.049—0.264)。
根據(jù)腫瘤大小,有絲分裂數(shù)、原發(fā)腫瘤部位等對(duì)不同復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的原發(fā)性切除術(shù)后的GIST患者進(jìn)行了回顧性分析。Z9001試驗(yàn)中，713例患者人群中，556名患者有有絲分裂數(shù)據(jù)。根據(jù)NIH及AFIP風(fēng)險(xiǎn)分類(lèi)所進(jìn)行的亞組分析如下表述。低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者不能從該輔助治療中得到臨床獲益。
按NIH和AFIP風(fēng)險(xiǎn)分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)的Z9001試驗(yàn)RFS分析總結(jié)
*整個(gè)隨訪(fǎng)階段
N.E.=不可估計(jì)
HES／CEL的臨床研究
在一項(xiàng)開(kāi)放的、多中心Ⅱ期臨床研究中(B2225)，考察甲磺酸伊馬替尼治療與Ab1、Kit或PDGFR蛋白酪氨酸激酶相關(guān)的、威脅生命的疾病的療效和安全性。這項(xiàng)研究包括14例嗜酸細(xì)胞過(guò)多綜合征／慢性嗜酸粒細(xì)胞白血病(HES／CEL)患者，這些患者的年齡范圍是16至64歲，接受甲磺酸伊馬替尼每日100mg至1000mg治療。另外在35篇已發(fā)表的病例報(bào)告中,報(bào)道了162例年齡為11至78歲的HES／CEL患者，按每日75㎎至800㎎的劑量接受甲磺酸伊馬替尼治療,血液學(xué)緩解率見(jiàn)下表。文獻(xiàn)報(bào)道中患者的緩解持續(xù)時(shí)間范圍是6 周至44個(gè)月。
HES／CEL的緩解率
MDS／MPD的臨床研究
在一項(xiàng)開(kāi)放的、多中心Ⅱ期臨床研究中(B2225),考察甲磺酸伊馬替尼治療與Abl、Kit或PDGFR蛋白酪氨酸激酶相關(guān)的、威脅生命的疾病的療效和安全性。這項(xiàng)研究包括了7例骨髓增生異常綜合征／骨髓增生性疾病(MDS／MPD)患者。這些患者接受甲磺酸伊馬替尼每日400mg治療,患者的年齡范圍是20至86歲。另外在12篇已發(fā)表的病例報(bào)告和一項(xiàng)臨床研究中報(bào)道了24例MDS／MPD患者,這些患者的年齡范圍為2至79歲，除3例患者接受較低劑量(100㎎／200㎎／300mg)外，其余患者接受甲磺酸伊馬替尼劑量為每日400㎎。在總共31例接受治療的MDS／MPD患者中，14例患者(45％)達(dá)到完全血液學(xué)緩解，12例患者(39％)達(dá)到主要細(xì)胞遺傳學(xué)緩解(包括10例完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解)。16例患者有染色體易位，包括染色體5q33或4q12，引起PDGFR基因重排，所有這些患者都達(dá)到血液學(xué)緩解(13例是完全緩解)。14例患者中有12例出現(xiàn)了細(xì)胞遺傳學(xué)緩解(10患者完全緩解)。沒(méi)有與PDGFR基因重排相關(guān)的易位的14例患者中，只有1(7％)例患者達(dá)到完全血液學(xué)緩解，沒(méi)有1例達(dá)到主要細(xì)胞遺傳學(xué)緩解。1例有PDGFR基因重排，在骨髓抑制后，分子復(fù)發(fā)的患者出現(xiàn)分子緩解。在Ⅱ期研究中接受治療的7例患者的中位治療時(shí)間是12.9個(gè)月(0.8-26.7)在已發(fā)表的文獻(xiàn)中，有緩解的患者的中位治療時(shí)間范圍在1周至1 8個(gè)月以上，結(jié)果見(jiàn)下表。在Ⅱ期研究中緩解的持續(xù)時(shí)間是141 天至457 天。
MDS／MPD的緩解率
ASM的臨床研究
在一項(xiàng)開(kāi)放的、多中心Ⅱ期臨床研究中(B2225)，考察甲磺酸伊馬替尼治療與Ab1、Kit或PDGFR蛋白酪氨酸激酶相關(guān)的、威脅生命的疾病的療效和安全性。這項(xiàng)研究包括5例侵襲性系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增生癥(ASM-)患者，這些患者接受甲磺酸伊馬替尼的劑量為每日100 ㎎至400㎎，年齡范圍是49至74歲。另外10篇已經(jīng)發(fā)表的病例報(bào)告報(bào)道了23例年齡為26歲至85歲的ASM患者，接受甲磺酸伊馬替尼每日100㎎至400㎎的治療。
在已經(jīng)發(fā)表的病例報(bào)告和在Ⅱ期研究中，對(duì)28例ASM患者中的20例進(jìn)行了細(xì)胞遺傳學(xué)異常的評(píng)估。20例患者中的7例有FIPlLl-PDGFRα融合激酶(或CHIC2缺失)。有這種細(xì)胞遺傳學(xué)異常的患者主要是男性，并且有與系統(tǒng)性肥大細(xì)胞病相關(guān)的嗜酸粒細(xì)胞增多。2例患者在近膜區(qū)有Kit突變(1例Phe522Cys和1例K5091)，4例患者有D816V c-Kit突變(被認(rèn)為對(duì)甲磺酸伊馬替尼不敏感)，1例患者同時(shí)患有CML。
28例接受治療的ASM患者中，8例患者(29％)達(dá)到完全血液學(xué)緩解，9例患者(32％)達(dá)到部分血液學(xué)緩解(61％的總緩解率)。在Ⅱ期研究中，5例ASM患者接受甲磺酸伊馬替尼治療的中位時(shí)間是13個(gè)月(范圍是1.4-22.3個(gè)月)，在已發(fā)表的醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中所報(bào)道的出現(xiàn)緩解的患者，這個(gè)中位時(shí)間在1個(gè)月至30個(gè)月以上。ASM患者對(duì)甲磺酸伊馬替尼的反應(yīng)率見(jiàn)下表。文獻(xiàn)中患者的緩解持續(xù)時(shí)間范圍是1 個(gè)月至30 個(gè)月。
ASM的緩解率
對(duì)于侵襲性小的系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥(SM)，甲磺酸伊馬替尼未顯示有效。所以，不建議將甲磺酸伊馬替尼用于皮膚肥大細(xì)胞增生病、靜止性系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥(隱襲性SM或單純性骨髓肥大細(xì)胞增生癥)，伴有相關(guān)的克隆性血液的非肥大細(xì)胞系疾病的SM、肥大細(xì)胞白血病、肥大細(xì)胞肉瘤或皮膚外肥大細(xì)胞瘤。有D816V c-Kit突變的患者對(duì)甲磺酸伊馬替尼不敏感，不應(yīng)該接受甲磺酸伊馬替尼治療。
DFSP的臨床研究
隆突性皮膚纖維肉瘤(DFSP)是一種皮膚軟組織肉瘤。它的特征是染色體17和22易位，引起α1 1型膠原基因和PDGF B基因融合。
在一項(xiàng)開(kāi)放的、多中心Ⅱ期臨床研究中(B2225)，考察甲磺酸伊馬替尼治療與Abl、Kit或PDGFR蛋白酪氨酸激酶相關(guān)的、威脅生命的疾病的療效和安全性。這項(xiàng)研究入組了12例初始手術(shù)切除之后局部復(fù)發(fā)且進(jìn)一步手術(shù)不能帶來(lái)臨床收益的轉(zhuǎn)移性DFSP患者。他們接受甲磺酸伊馬替尼每日800mg治療(年齡范圍23至75歲)。另外在5篇已發(fā)表的病例報(bào)告中，報(bào)道了6例接受甲磺酸伊馬替尼治療的DFSP患者，年齡范圍是18個(gè)月至49歲。因此．共有18例DFSP患者接受甲磺酸伊馬替尼治療，其中8例是轉(zhuǎn)移性疾病。在已發(fā)表的文獻(xiàn)中，成年患者接受甲磺酸伊馬替尼治療劑量是400㎎／日(4個(gè)病例)或是800㎎／日(1個(gè)病例)。一個(gè)兒科患者接受400㎎／m2／日，隨后增加至520㎎／m2／日。10例患者有PDGF B基因重排，5例患者沒(méi)有可獲取的細(xì)胞遺傳學(xué)數(shù)據(jù)，3例患者有復(fù)雜的細(xì)胞遺傳學(xué)異常。對(duì)治療的反應(yīng)見(jiàn)下表。
DFSP的緩解率
這18例患者中的12例或者達(dá)到完全緩解(7例患者)或者在部分緩解之后通過(guò)手術(shù)達(dá)到無(wú)疾病生存(5例患者，包括1例兒童)，使得總的完全緩解率達(dá)到67％。還有3例患者達(dá)到部分緩解，使得總緩解率達(dá)到83％。在有轉(zhuǎn)移性疾病的8例患者中，5例患者出現(xiàn)緩解(62％)，其中3例患者為完全緩解(37％)。在10例有PDGF B基因重排的患者中，4例完全緩解，6例部分緩解。在Ⅱ期研究中緩解的中位持續(xù)時(shí)間是6.2個(gè)月，最大持續(xù)時(shí)間是24.3個(gè)月,而在已發(fā)表的文獻(xiàn)中，這種持續(xù)時(shí)間范圍是4周至20月以上．
肝功能不全患者的臨床研究
一項(xiàng)以不同程度肝功能不全患者(輕度、中度和重度)為研究對(duì)象的試驗(yàn)中，平均伊馬替尼暴露量(標(biāo)準(zhǔn)劑量AUC)與肝功能正常的患者相比無(wú)增加。該研究中,500㎎每天一次可安全用于輕度肝功能不全患者，300㎎每天一次對(duì)其它肝功能不全患者亦是安全的。盡管在中重度肝功能不全患者中僅采用了300mg每天一次的劑量，但是藥代動(dòng)力學(xué)分析表明400㎎這一劑量水平同樣是安全的(見(jiàn)[用法用量]，[注意事項(xiàng)]，[不良反應(yīng)]，[藥代動(dòng)力學(xué)])。
腎功能不全患者的臨床研究
一項(xiàng)以不同程度腎功能不全患者(輕度、中度和重度)為研究對(duì)象的試驗(yàn)中，平均伊馬替尼暴露量(標(biāo)準(zhǔn)劑量AUC)與腎功能正常的患者相比增加了1.5—2倍，與血漿AGP-一種與伊馬替尼牢固結(jié)合的蛋白-水平的升高相符。尚未發(fā)現(xiàn)伊馬替尼暴露量與腎功能不全的嚴(yán)重程度存在相關(guān)性。在本研究中，800mg每日一次可安全用于輕度腎功能不全患者，而600㎎每日一次對(duì)中度腎功能不全患者亦是安全的。由于納入試驗(yàn)的患者例數(shù)有限,目前尚未在中度腎功能不全患者中進(jìn)行800㎎劑量水平的研究。僅有2例嚴(yán)重腎功能不全的患者納入研究并接受低劑量(100mg)治療,未進(jìn)行較高劑量的評(píng)價(jià)。研究中未納入正在進(jìn)行血液透析的患者。文獻(xiàn)資料表明一例正接受血液透析治療的晚期腎病患者對(duì)400㎎這一劑量的耐受性很好。該患者的PK血漿暴露量落在腎功能正常的伊馬替尼及其代謝產(chǎn)物CGP74588的范圍內(nèi)，尚未發(fā)現(xiàn)透析影響伊馬替尼的血漿動(dòng)力學(xué)。由于伊馬替尼幾乎不經(jīng)腎臟排泄，故嚴(yán)重腎功能不全及正接受透析治療的患者可接受起始劑量為400 ㎎的治療。然而，對(duì)于這些患者，仍需慎重。如果不能耐受，可減量；療效欠佳，可增加劑量(見(jiàn)[用法用量]，[注意事項(xiàng)]，[藥代動(dòng)力學(xué)])。

藥理作用
伊馬替尼在體內(nèi)外均可在細(xì)胞水平上抑制Bcr-Ab1酪氨酸激酶，能選擇性抑制Bcr-Ab1陽(yáng)性細(xì)胞系細(xì)胞、費(fèi)城染色體陽(yáng)性(Ph )的慢性髓性白血病(CML)和急性淋巴細(xì)胞白血病患者的新鮮細(xì)胞的增殖和誘導(dǎo)其凋亡。
此外，伊馬替尼還可抑制血小板衍化生長(zhǎng)因子(PDGF)受體、干細(xì)胞因子(SCF)，c-Kit受體的酪氨酸激酶，從而抑制由PDGF和干細(xì)胞因子介導(dǎo)的細(xì)胞行為。
胃腸道間質(zhì)腫瘤(GIST)細(xì)胞表達(dá)活性kit突變，體外實(shí)驗(yàn)顯示伊馬替尼抑制GIST細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)其凋亡。
有極少在臨床產(chǎn)生耐藥的報(bào)道，關(guān)于伊馬替尼耐藥的發(fā)生，初始耐藥(從開(kāi)始治療即無(wú)效)和繼發(fā)耐藥的區(qū)別是在整個(gè)伊馬替尼的暴露進(jìn)程中顯示無(wú)效，Bcr-Ab1酪氨酸激酶，在疾病進(jìn)程中增加，即為產(chǎn)生耐藥的分子機(jī)制。在治療的患者中產(chǎn)生耐藥發(fā)生率很低，或者是沒(méi)有按照要求服藥。因此，治療應(yīng)盡早開(kāi)始，同時(shí)劑量應(yīng)嚴(yán)格按要求服用。
毒理研究
在經(jīng)伊馬替尼長(zhǎng)期治療后，大鼠機(jī)會(huì)性感染的發(fā)生率增加，并且猴子體內(nèi)通常被抑制的瘧疾感染病情加重。
遺傳毒性
在一項(xiàng)體外細(xì)菌(Ames test)實(shí)驗(yàn)、一項(xiàng)體外哺乳動(dòng)物細(xì)胞分析(小鼠淋巴瘤實(shí)驗(yàn))和一項(xiàng)體內(nèi)大鼠微核實(shí)驗(yàn)中，伊馬替尼均沒(méi)有顯示任何基因毒特性。在一項(xiàng)體外哺乳細(xì)胞基因碎片(clastogenicity)分析中(中國(guó)地鼠卵巢細(xì)胞染色體畸變)，當(dāng)代謝激活時(shí)，發(fā)現(xiàn)伊馬替尼有陽(yáng)性的基因毒作用。出現(xiàn)在成品中的因生產(chǎn)過(guò)程而產(chǎn)生的兩個(gè)中間產(chǎn)物在Ames實(shí)驗(yàn)顯示致突變性，其中一個(gè)中間產(chǎn)物在小鼠淋巴瘤實(shí)驗(yàn)中也呈陽(yáng)性。
生殖毒性
一項(xiàng)生殖力實(shí)驗(yàn)中，連續(xù)70天給予雄性大鼠60㎎／kg(約相當(dāng)于最大臨床劑量800㎎／天)，睪丸和副睪的重量減輕，同時(shí)精子的活動(dòng)廈降低。狗口服劑量>30㎎／k時(shí)也觀察到其精子的產(chǎn)生有輕度到中度降低。在一項(xiàng)雌性大鼠的生殖力研究中，交配和孕鼠的數(shù)量沒(méi)有變化，但是在劑量60㎎／k9而不是≤20㎎／kg時(shí)，植入后胎兒的死亡明顯增加，同時(shí)活胎數(shù)降低。
在一項(xiàng)大鼠圍產(chǎn)期的發(fā)育研究中，口服給予45㎎／kg／天，死胎的數(shù)量和出生后第0天到第4天之間．死亡的數(shù)量增加。F1代仔鼠給予同樣的劑量，從出生到終點(diǎn)解剖，平均體重降低。F1代的生殖力沒(méi)有受到影響，但注意到45mg／kg／天劑量組吸收的數(shù)量增加，同時(shí)能夠生育的胎兒的數(shù)量降低。母代動(dòng)物給予45㎎／kg／天，F(xiàn)1代給予15㎎／kg／天(臨床最大劑量800㎎的1／4)，是沒(méi)有毒性作用的劑量水平。
在器官形成期給予大鼠伊馬替尼≥100㎎／kg有致畸作用，該劑量約相當(dāng)于臨床最大劑量800㎎／天的1.5倍。致畸作用包括露腦和腦膨出,以及缺失／缺損額骨和／或缺失頂骨。在≤30㎎／kg組沒(méi)有觀察到上述作用。
致癌性
在為期2年的大鼠致癌性研究中，伊馬替尼給藥方案為15、30和60㎎／kg／天,結(jié)果60㎎／kg／天組的雄性大鼠和≥30㎎／kg／天組的雌性大鼠的壽命顯著縮短,顯示有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。死亡大鼠的組織病理學(xué)結(jié)果表明心肌病(雄性和雌性)、慢性進(jìn)展性腎病(雌性)和包皮腺乳頭狀瘤是主要的死因。出現(xiàn)腫瘤變化的靶器官有腎臟、膀胱、尿道、包皮腺和陰蒂腺、小腸、甲狀旁腺、腎上腺和胃部無(wú)腺體區(qū)。伴有腫瘤損害的靶器官中未觀察到毒性效應(yīng)水平(非觀測(cè)級(jí)毒性反應(yīng)，no observed effect Ievels，NOEL)的劑量為:腎臟、膀胱、尿道、小腸、甲狀旁腺、腎上腺和胃部無(wú)腺體區(qū)30㎎／kg／天，包皮腺和陰蒂腺15㎎／kg／天。
包皮腺／陰蒂腺的／乳頭狀瘤／癌瘤的發(fā)生率在30和60㎎／kg／天劑量水平時(shí)較明顯,相當(dāng)于人每日暴露量400㎎／天或800㎎／天劑量水平的O.5-4或0.3-2.4倍(根據(jù)AUC評(píng)價(jià)),而340㎎／m2的劑量水平則相當(dāng)于兒童(根據(jù)AUC評(píng)價(jià))每日暴露量的0.4-3.0倍。60㎎／kg／天劑量水平時(shí)，腎臟腺瘤／癌瘤、膀胱和尿道乳頭狀瘤、小腸腺癌、甲狀旁腺腺瘤、腎上腺的良性和惡性髓質(zhì)腫瘤以及無(wú)腺體胃部乳頭狀瘤／癌瘤易發(fā)生。
以上大鼠致癌性研究結(jié)果與人類(lèi)的關(guān)聯(lián)性目前不詳。來(lái)自于臨床試驗(yàn)和自發(fā)性不良事件報(bào)告的安全性數(shù)據(jù)分析尚未證明接受伊馬替尼治療的患者的惡性腫瘤發(fā)病率高于普通人群。
早期臨床前試驗(yàn)中尚未證實(shí)心血管系統(tǒng)、胰腺、內(nèi)分泌器官和牙齒的非腫瘤損害。在某些動(dòng)物中，引起心功能不全的最重要體征包括心肌肥厚和心臟擴(kuò)大。

伊馬替尼的藥代動(dòng)力學(xué)是在25～1000㎎劑量范圍，在單劑量和達(dá)穩(wěn)態(tài)后評(píng)價(jià)的。
伊馬替尼劑量在25～1000㎎范圍內(nèi)，其平均曲線(xiàn)下面積(AUC)的增加與劑量存在比例性關(guān)系。重復(fù)給藥的藥物累積量在達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)為1.5～2.5倍。
吸收
伊馬替尼的平均絕對(duì)生物利用度為98％,口服后血漿伊馬替尼AUC的變異系數(shù)波動(dòng)在40～60％之間。與空腹時(shí)比較，高脂飲食后本藥吸收率輕微降低(Cmax減少11％，tmax延后1.5小時(shí))，AUC略減少(7.4％)。
分布
約95％與血漿蛋白結(jié)合，絕大多數(shù)是與白蛋白結(jié)合，少部分與α-酸性糖蛋白結(jié)合，只有極少部分與脂蛋白結(jié)合。整個(gè)機(jī)體內(nèi)的總體分布濃度較高,分布容積為4.9L／kg體重,但紅細(xì)胞內(nèi)分布比率較低。體內(nèi)組織中有關(guān)藥物分布情況僅來(lái)源于臨床前的資料。腎上腺和性腺中攝取水平高，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中攝取水平低。
代謝
人體內(nèi)主要循環(huán)代謝產(chǎn)物是N-去甲基哌嗪衍生物，在體外其藥效與原藥相似。該代謝物的血漿AUC是原藥甲磺酸伊馬替尼AUC的16％。伊馬替尼是CYP3A4的底物,又是CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9和CYP2C19的抑制劑，因此，可影響合用藥物的代謝。(見(jiàn)[藥物相互作用])。
消除
伊馬替尼的消除半衰期為18小時(shí)，其活性代謝產(chǎn)物半衰期為40小時(shí)，7天內(nèi)約可排泄所給藥物劑量的81％，其中從糞便中排泄68％，尿中排泄13％。約25％為原藥(尿中5％,大便中20％),其余為代謝產(chǎn)物，在糞便和尿中活性代謝產(chǎn)物和原藥的比例相似。
特殊患者群的藥代動(dòng)力學(xué)
成人群體藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，性別對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)影響，體重的影響也可略而不計(jì)。
給予同樣的劑量(400㎎／天),GlST患者其穩(wěn)態(tài)時(shí)的藥物暴露量是CML患者的1.5倍。依據(jù)初步的GIST患者的群體藥代動(dòng)力學(xué)研究，伊馬替尼的藥代動(dòng)力學(xué)有3項(xiàng)指標(biāo)的變化(白蛋白、WBC和膽紅素)在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著性影響。低白蛋白水平降低清除，正如較高的WBC水平。但是這些影響并不足以斷定劑量需要調(diào)整。
兒童用藥
兒童和青少年260㎎／m2和340㎎／m2的使用劑量會(huì)產(chǎn)生同樣的藥物暴露,分別相當(dāng)于成人的400㎎和600㎎。以340㎎／m2／天的劑量經(jīng)每日一次重復(fù)給藥后，第8天和第1天的AUC(0-24)比揭示出有1.7倍的藥物蓄積。
老年用藥
據(jù)報(bào)道在一項(xiàng)超過(guò)65歲的患者大于20％的臨床研究結(jié)果，年齡對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有明顯的影響。
器官功能不全
伊馬替尼及其代謝產(chǎn)物幾乎不通過(guò)腎臟排泄。輕中度腎功能不全患者的血漿暴露量略高于腎功能正常的患者，增加約1.5—2倍，與血漿AGP水平增加1.5倍相符，AGP可與伊馬替尼牢固結(jié)合。由于伊馬替尼幾乎不經(jīng)腎臟排泄,故腎功能不全和腎功能正常患者的伊馬替尼原藥清除率大概相似(見(jiàn)[用法用量]，[注意事項(xiàng)])。
盡管藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果顯示有個(gè)體差異，但與肝功能正常的患者相比，伴有不同程度肝功能不全的患者對(duì)伊馬替尼的平均暴露量未見(jiàn)增加(見(jiàn)[用法用量]，[注意事項(xiàng)]，[不良反應(yīng)])。