HIV-1感染
富馬酸替諾福韋二吡呋酯適用于與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)用，治療成人HIV-1感染。
使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯開始治療HIV-1感染時，應(yīng)考慮以下幾點：
富馬酸替諾福韋二吡呋酯不應(yīng)與含有替諾福韋的固定劑量復(fù)方制劑聯(lián)用，包括：
依非韋倫/恩曲他濱/富馬酸替諾福韋二吡呋酯；
利匹韋林/恩曲他濱/富馬酸替諾福韋二吡呋酯；
艾維雷韋/克比司特/恩曲他濱/富馬酸替諾福韋二吡呋酯；
恩曲他濱替諾福韋。
慢性乙型肝炎
富馬酸替諾福韋二吡呋酯適用于治療慢性乙肝成人和≥12歲的兒童患者。
在開始使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療HBV感染時，應(yīng)考慮到以下要點：
成人患者中該適應(yīng)癥的確立基于從初次接受核苷治療的受試者和既往接受過治療且證實拉米夫定耐藥的受試者中獲得的安全性和療效數(shù)據(jù)。受試者為肝功能代償?shù)腍BeAg陽性和HBeAg陰性慢性乙肝成人受試者。
富馬酸替諾福韋二吡呋酯在數(shù)量有限的患有失代償期肝病的慢性乙肝受試者中進行過評價。
臨床試驗中基線時存在阿德福韋相關(guān)突變的受試者數(shù)量太少，因此尚無法對療效下結(jié)論。

成人和12歲及12歲以上兒童患者（35 kg或以上）推薦劑量
對HIV-1或慢性乙肝的治療：劑量為每次300 mg（一片），每日一次，口服，空腹或與食物同時服用。 對于慢性乙肝的治療，最佳療程尚未明確。體重小于35 kg的慢性乙肝兒童患者中的安全性和療效尚未研究。 成人腎功能損害者使用劑量的調(diào)整：在中至重度腎功能損害的受試者中給予富馬酸替諾福韋二吡呋酯時，藥物暴露顯著增加（參見[藥代動力學(xué)]）。對基線肌酐清除率<50 mL/min的患者，應(yīng)按照下文調(diào)整富馬酸替諾福韋二吡呋酯的給藥間期。 在此推薦的給藥間期是根據(jù)在不同腎功能損害級別的非HIV和非HBV感染受試者，包括需要血液透析的晚期腎病的患者中單次給藥的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)模型得出。 在中度到重度腎功能損害的患者中，尚未對這些給藥間期調(diào)整建議的安全性和療效進行臨床評價，因此在這些患者中應(yīng)當(dāng)密切監(jiān)測對治療的臨床反應(yīng)和腎功能（參見[注意事項]）。 對輕度腎功能損害（肌酐清除率50 - 80 mL/min）的患者，無需調(diào)整劑量。在這些患者中應(yīng)定期監(jiān)測計算出來的肌酐清除率和血清磷（參見[注意事項]）。 對肌酐清除率發(fā)生改變患者的劑量調(diào)整（推薦300 mg給藥間隔時間） 肌酐清除率使用理想（偏瘦）體重計算。 肌酐清除率50 mL/min：每24小時1次； 肌酐清除率30 - 49 mL/min：每48小時1次； 肌酐清除率10 - 29 mL/min：每72 - 96小時1次； 血液透析患者：每7天1次或共透析約12小時后[一般每周1次（假定每周3次血液透析，每次大約持續(xù)4小時）。富馬酸替諾福韋二吡呋酯應(yīng)當(dāng)在完成透析后給藥] 在肌酐清除率<10 mL/min的非血液透析患者中，尚未對替諾福韋的藥代動力學(xué)進行評價，所以對這些患者沒有給藥建議。 尚無腎功能損害兒童患者給藥建議數(shù)據(jù)。

使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯的患者，有罕見的腎功能損害、腎功能衰竭和近端腎小管病變(包括 Fanconi綜合征)的發(fā)生，并已有導(dǎo)致骨骼異常的報道(有時導(dǎo)致骨折)，推薦服用本品者進行腎功能監(jiān)測。 富馬酸替詰福韋二吡呋酯與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)用時，有接近三分之一的患者可能發(fā)生不良反應(yīng)。這些不良反應(yīng)通常是輕到中度的消化道事件，接近1％服用富馬酸替諾福韋二吡呋酯的成年患者因為消化道不良反應(yīng)而中斷治療。 乳酸酸中毒、嚴(yán)重脂肪性肝腫大與富馬酸替諾福韋韋二吡呋酯有關(guān)。 不推薦本品與去羥肌苷聯(lián)用，因可導(dǎo)致不良反應(yīng)風(fēng)險的增加有罕見的胰腺炎和乳酸酸中毒的報道，有時是致命的。 HBV和HIV合并感染的患者在中斷富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療之后，曾有嚴(yán)重的乙型肝炎(HBV)急性惡化的報告。 以下不良反應(yīng)基于文獻(包括臨床試驗驗和上市后報告)： 不良反應(yīng)以器官系統(tǒng)，發(fā)生頻率分類列于表2。每一組的發(fā)生頻率以降序排列，各發(fā)生頻率定義如下:非常常見(≥1/10)，常見(≥1/100，<1/10)，不常見(≥1/100，<1/100)，罕見(≥1/10000，<1/1000)。 表2 富馬酸替諾福韋二吡呋不良反應(yīng) 以下不良反應(yīng)為臨床使用過程中的自愿報告，其來源的人群大小未知，所以無法可靠估計其發(fā)生頻率或建立其與藥物暴露之間的因果關(guān)系。 免疫系統(tǒng):過敏反應(yīng)，包括神經(jīng)性水腫； 代謝和營養(yǎng):低磷血癥、低鉀血癥、乳酸性酸中毒； 呼吸、胸和縱隔:呼吸困難； 胃腸道:腹痛、淀粉酶增加和胰腺炎； 肝膽:脂肪肝、肝酶升高(最常見的天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、丙種谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶)、肝炎； 皮膚和皮下組織:皮疹； 肌肉骨骼和結(jié)締組織:橫紋肌溶解癥、骨軟化癥(表現(xiàn)為骨痛可能造成骨折)、肌無力、肌病(都與近端腎小管病變有關(guān))； 腎和泌尿系統(tǒng):腎功能不全、腎衰、急性腎衰、Fanconi綜合征、近端腎小管變病、蛋白尿、肌酐升高、急性腎小管壞死、腎性尿崩癥、多尿和間質(zhì)性腎炎(包括急性病例)； 全身與用藥部位:衰弱。 以下不良反應(yīng)應(yīng)(已在上述身體系統(tǒng)標(biāo)題下列出)，可能由近端腎小管病變引起:橫紋紋肌溶解癥、骨軟化癥、低鉀血癥、肌無力、肌病、低磷血癥。

乳酸性酸中毒/嚴(yán)重脂肪性肝腫大
單獨使用核苷類似物治療或聯(lián)用其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療時，曾有發(fā)生乳酸性酸中毒和嚴(yán)重肝腫大伴脂肪變性的報告，包括出現(xiàn)致死病例。這些病例大多數(shù)發(fā)生在女性中。肥胖及對核苷的長期暴露可能是危險因素。在有已知肝病危險因素的患者中給予核苷類似物時要特別注意；然而，在沒有已知危險因素的患者中也曾經(jīng)有病例報告。任何患者的臨床或?qū)嶒炇医Y(jié)果如果提示有乳酸性酸中毒或顯著的肝毒性（可能包括肝腫大和脂肪變性，即便轉(zhuǎn)氨酶沒有顯著升高），應(yīng)當(dāng)暫停富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療。 中斷治療后乙肝惡化 對感染HBV但中斷富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療的患者必須嚴(yán)密監(jiān)測，包括臨床及實驗室隨訪在停止治療后還要持續(xù)至少幾個月的時間。如果條件適當(dāng)，可以準(zhǔn)許患者重新開始抗乙肝病毒治療。 新出現(xiàn)的或更嚴(yán)重的腎功能損害 替諾福韋主要通過腎臟清除。使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯時，曾有其引起腎功能損害的報告，包括出現(xiàn)急性腎衰和Fanconi綜合征（腎小管損傷伴嚴(yán)重低磷酸血癥）的病例（參見[不良反應(yīng)]上市后經(jīng)驗）。 建議在開始治療前以及使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療期間臨床上適當(dāng)時對所有患者進行肌酐清除率計算。對有腎功能損害風(fēng)險的患者，包括先前在接受阿德福韋酯治療時經(jīng)歷過腎臟不良事件的患者，應(yīng)定期監(jiān)測計算出的肌酐清除率和血清磷。 建議對所有肌酐清除率低于50 mL/min的患者調(diào)整富馬酸替諾福韋二吡呋酯的給藥間期，并密切監(jiān)測其腎功能（參見[用法用量]）。 在按照劑量調(diào)整指導(dǎo)接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療的腎功能損害患者中，目前還沒有可用的安全性或療效數(shù)據(jù)，所以應(yīng)當(dāng)對接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療的潛在受益和腎毒性的潛在風(fēng)險進行評估。 如果目前或近期曾使用過有腎毒性的制劑，應(yīng)當(dāng)避免使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療。 與其他藥物聯(lián)用 富馬酸替諾福韋二吡呋酯不應(yīng)與含有替諾福韋的固定劑量復(fù)方制劑聯(lián)用，包括： -依非韋倫/恩曲他濱/富馬酸替諾福韋二吡呋酯， -利匹韋林/恩曲他濱/富馬酸替諾福韋二吡呋酯， -艾維雷韋/克比司特/恩曲他濱/富馬酸替諾福韋二吡呋酯， -恩曲他濱替諾福韋。 HIV-1和HBV合并感染的患者 因存在HIV-1耐藥風(fēng)險，富馬酸替諾福韋二吡呋酯僅可作為抗逆轉(zhuǎn)錄病毒聯(lián)合治療方案的一部分用于HBV和HIV-1合并感染患者。 所有HBV感染患者開始富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療前應(yīng)進行HIV-1抗體檢查。也建議所有HIV-1感染患者開始富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療前進行慢性乙肝的檢查。 藥物相互作用 與富馬酸替諾福韋二吡呋酯聯(lián)合給藥時，去羥肌酐緩釋片或腸溶制劑的最大血清濃度(Cmax)和血漿濃度時間曲線下面積(AUC)顯著升高(參見表)。這種相互作用的機制尚未明確。較高的去羥肌酐濃度有可能導(dǎo)致與去羥肌酐有關(guān)的不良事件，包括胰腺炎和外周神經(jīng)病變。 在接受替諾福韋和去羥肌酐每天400mg的患者中，觀察到CD4細胞計數(shù)下降。 在體重>60kg的患者中，與富馬酸替諾福福韋二吡呋酯聯(lián)用時，去羥肌酐的劑量應(yīng)當(dāng)減至250mg。在體重<60kg的成人或兒童患者中，目前還沒有去羥肌酐劑量調(diào)整建議的數(shù)據(jù)，聯(lián)合給藥時，富馬酸替諾福韋二吡呋酯和去羥肌酐腸溶劑可以在空腹?fàn)顟B(tài)下或與清淡食物（<400Kcal，20％脂肪)同時給藥，去羥肌酐緩釋片與富馬酸替諾福韋二吡呋酯應(yīng)當(dāng)在空腹?fàn)顟B(tài)下聯(lián)合給藥。 富馬酸替諾福書二呲呋酯與去羥肌酐聯(lián)合給藥時應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎，接受聯(lián)合用藥的忠者應(yīng)當(dāng)密切監(jiān)測與去羥肌酐有關(guān)的不良事件。在出現(xiàn)與去羥肌酐相關(guān)的不良反應(yīng)的患者中，應(yīng)當(dāng)停用去羥肌酐。 因為替諾福韋主要通過腎臟清除，所所以離馬酸替諾福韋二吡酯與能夠?qū)е履I功能減低或與腎小管主動清除競爭的藥物合用，能夠使替諾福韋的血清濃度升高和或使其他經(jīng)腎臟淸除的藥物濃度增高，此類藥物包括但不限于阿德福韋酯、西多福韋、阿昔洛韋、萬乃洛韋、更昔洛韋和纈更昔洛韋。 較高的替諾福韋濃度有可能導(dǎo)致富馬酸替諾福韋二吡呋酯相關(guān)的不良事件，包括腎臟疾病。 阿扎那韋和洛匹那韋利托那韋可使替諾福韋濃度增加，這種相互作用的機制尚未明確。在接受洛匹那韋利托那韋和富馬酸替諾福韋二此呋酯的患者中，應(yīng)當(dāng)監(jiān)測其與富馬酸替諾福韋二吡呋酯相關(guān)的不良反應(yīng)。在出現(xiàn)與富馬酸替諾福韋二吡呋酯相關(guān)的不良事件的患者中，應(yīng)當(dāng)停用富馬酸替諾福韋二吡呋酯。 富馬酸替諾福韋二吡呋酯能夠降低阿扎那韋的AUC和Cmin與富馬酸替諾福韋二呲呋酯合用時，建議阿扎那韋300mg與利托那韋100mg同時給藥，如果沒有利托邦韋，阿扎那韋不應(yīng)與富馬酸替諾福韋二吡呋酯聯(lián)合給藥。 骨效應(yīng) 在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，接受過富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療的HIV感染成人患者中，腰椎和髖部的骨礦物質(zhì)密度(BMD)相對于基線下降，骨礦物質(zhì)密度的下降大部分發(fā)生在試驗的前24-~48周，直至第144周，下降保持穩(wěn)定。并有患者報告了臨床上相關(guān)的骨折(手指和腳趾除外)。此外，富馬酸替諾福韋二吡呋組中骨代謝的生化標(biāo)記物物(血清骨特異性減性磷酸酶、血清降鈣素、血清羧基端肽、尿氨基端肽)顯著升高，提示骨轉(zhuǎn)化增加，富馬酸替諾福韋二吡呋酯組中血清甲狀旁腺激素水平和1，25維生素D水平也較高。富馬酸替諾福韋二吡呋酯相關(guān)的骨礦物質(zhì)密度和生化標(biāo)記物變化對長期骨健康和未來骨折風(fēng)險的影響仍然未明確。 曾經(jīng)報道過與使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯有關(guān)的骨軟化癥(與近端腎小管病變有關(guān))病例。（參見[不良反應(yīng)]） 在有病理性骨折或有骨硬化癥或有骨流失風(fēng)險的HiV感染患者中，應(yīng)當(dāng)考慮骨監(jiān)測測。盡管沒有對補充鈣和維生素D的作用進行研究，但這樣的補充可能對所有患者都有益。如果懷疑有骨異常，應(yīng)進行適當(dāng)?shù)臅\。 脂肪重新分布 接受抗反轉(zhuǎn)錄病毒聯(lián)合治療的HIV感染患者中，曾經(jīng)觀察到體脂重新分布/雌積包括向心性肥胖、項背脂肪增加(水牛背）、周圍消瘦、面部消瘦、胸部增大和柯興氏樣面容。這些現(xiàn)象發(fā)生的機制和長期后果目前未明確。因果關(guān)系尚未確立。 免疫重建炎性綜合征 接受包括富馬酸替諾福韋二吡呋酯在內(nèi)抗反轉(zhuǎn)錄病毒聯(lián)合治療的HIV感染患者中，曾經(jīng)報告過免疫重建炎性綜合征，在抗反轉(zhuǎn)錄病毒聯(lián)合治療的初期，患者的免疫應(yīng)答系統(tǒng)有可能對頑固性或殘余的機會性感染產(chǎn)生炎癥反應(yīng)（例如鳥結(jié)核分枝桿菌感染、巨細胞病毒、耶氏肺孢子菌肺炎(PCP)，或結(jié)核)，對此有必要更進一步評價和治療。 此外，曾有在免疫重建治療時發(fā)生自身免疫失調(diào)調(diào)(例如格雷夫斯病，多發(fā)性肌炎和格林-巴利綜合征)的報告，然而，發(fā)病的時間更多樣化，也可能在開始治療后數(shù)個月內(nèi)發(fā)生。 早期病毒學(xué)失敗 HIV感染受試者中的臨床試驗證明，與包含兩種核苷反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和一種非核苷反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑或一種HIV蛋白酶抑制劑的三聯(lián)藥物治療方案相比，某些只包含三種核苷類反轉(zhuǎn)錄酶扣制劑(NRTI)的藥物治療方案總體上有效性較弱，尤其應(yīng)考慮到已有早期病毒學(xué)失敗和高耐藥性替代的報告。因而應(yīng)謹(jǐn)慎使用三聯(lián)核苷治療方案。對使用三聯(lián)核昔類方案治療的患者，應(yīng)仔細監(jiān)測并考慮改進療法。

在明顯高于(~300倍)體內(nèi)所觀察到的濃度時，替諾福韋在體外沒有對下列任意一種人CYP450異構(gòu)體介導(dǎo)的體外藥物代謝產(chǎn)生抑制作用，CYP3A4、CYP2D6.CYP2C9或CYP2E1。然而，在CYP1A底物的代謝中觀察到小幅度(6％)但具有統(tǒng)計學(xué)意義的降低，根據(jù)體外實驗結(jié)果和已知的替諾福韋清除途徑，替諾福韋與其他藥品之間存在由CYP450介導(dǎo)的相互作用的可能性很小。(參見[藥代動力學(xué)]) 替諾福韋主要通過腎小球過濾和腎小管主動清除結(jié)合的方式被清除，富馬酸替諾福韋二吡呋酯與能夠?qū)е履I功能減低或與腎小管主動清除競爭的藥物聯(lián)合用藥，能夠使替渃福韋的血清濃度升高和/或使其他經(jīng)腎臟清除的藥物濃度增高。能夠降低腎功能的藥物也有可能增加替諾福韋的血清濃度。 在健康志愿者中，通過與阿扎那韋、去羥肌酐、依非韋倫、恩曲他濱、茚地那韋、拉米夫定、洛匹那韋/利托那韋、美沙酮、奈非那韋、口服避孕藥、利巴韋林、沙奎那韋/利托那韋和他克莫司聯(lián)合用藥，對富馬酸替諾福韋二吡呋酯進行了評價。表3和表4總結(jié)了合用藥物對替諾福韋藥代動力學(xué)的影響以及富馬酸替諾福韋二吡呋酯對合用藥物藥代動力學(xué)的影響。 表 總結(jié)了富馬酸替諾福韋二毗呋酯和去羥肌酐之間的藥物相互作用，富馬酸替諾福韋二吡呋酯與去羥肌酐聯(lián)合給藥時應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎。當(dāng)與富馬酸替諾福韋二吡呋酯多次給藥聯(lián)合用藥時，去羥肌酐400mg的Cmax和AUC顯著增高。這種種相互作用的機制尚未明確。去羥肌酐250mg的腸溶膠囊與富馬酸替諾福韋二吡呋酯聯(lián)合用藥時，對去羥肌酐的全身暴露水平與空腹?fàn)顟B(tài)下400mg腸溶膠囊單獨使用時相似。

藥理作用
作用機制:富馬酸替諾福韋是一種一酸苷的開環(huán)核干膦化二酯結(jié)構(gòu)類似物。富馬酸替諾福韋二吡呋首先需要經(jīng)二酯的水解轉(zhuǎn)化為替諾福韋，然后通過細胞酶的磷酸化形成二磷酸替諾福韋，也叫鏈末端終止劑，二磷酸替諾福韋通過與天然底物5‘-三磷酸脫氧苷競爭，并且在與DNA整合后終止DNA鏈，從而抑制HIV-1反轉(zhuǎn)錄酶和HBV反轉(zhuǎn)錄酶的活性。二磷酸替諾福韋對哺乳動物DNA聚合酶α、β和線粒體DNA聚合酶和線粒體DNA聚合酶是弱抑制劑y。 抗病毒活性:在淋巴母細胞系、原代單核細胞/巨噬細跑和外周血淋巴細胞中評估了替諾福韋抗實驗室和臨床分離HIV-1抗病毒活性。替諾福韋的EC50(50％有效濃度)值在0.04μM至8.5μM之間。在替諾福韋與核苷反轉(zhuǎn)錄酶扣制劑劑(阿巴卡韋、去羥基苷、拉米夫定、司他夫定、扎西他濱、齊多夫定)、非核苷反轉(zhuǎn)錄酶扣制劑（地拉韋定、依非韋倫、奈韋拉平)、蛋白酶扣制劑（安普那韋、茚地那韋、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋)聯(lián)合用藥的研究中，發(fā)現(xiàn)有增效或協(xié)同作用，在細胞培養(yǎng)中替諾福韋對HIV-1的亞型A、B、C、D、E、F、G、O有抗病毒活性(EC50值范圍為:0.5μM至2.2uM)，對HIV-2有因病毒株而異的活性(EC50值范圍為:1.6μM至5.5~4.9μM)。 耐藥性:在細胞培養(yǎng)中挑選出了對替諾福韋敏感性降低的HIV-1分離病毒株。這些病毒的反轉(zhuǎn)錄酶都出現(xiàn)K65R取代，對替諾福韋的敏感性降低了2-4倍。 在對未接受過治療的患者進行的研究中(富馬酸替福韋二吡呋酯 拉米夫定 依非韋倫與司他夫定 拉米夫定 依非韋倫），對14周內(nèi)病毒學(xué)失敗受患中分離的病毒株進行了基因分析結(jié)果顯示與依非韋倫和拉米夫定耐藥有關(guān)的取代最為常見，兩個治療組之間沒有差異，在所分析的患者分離病毒株中，富馬酸替諾福韋二吡呋酯組中K65R突變的發(fā)生率為8/47(17％)，司他夫定組為2/49（4％)。富馬酸替諾福韋二吡呋酯組144周內(nèi)病毒出現(xiàn)KG5R的8名患者中，有7名發(fā)生在治療的前48周內(nèi)，另1名發(fā)生在第96周，該研究中沒有發(fā)現(xiàn)其他導(dǎo)致對富馬酸替褡福韋二吡呹酯耐藥的突變。 在對未經(jīng)治療的患者進行的研究中(馬酸替諾福韋二吡呋酯 恩曲他濱 依非韋倫與齊多夫定拉米夫定 依非韋倫)，對所有在第48HIV-1 RNA>400拷貝/mL或終止治療的患者中分離出的HIV進行了基因型分析，結(jié)果顯示出現(xiàn)依非韋倫耐藥相關(guān)的突變最為常見，兩個治療組中相似。在所分析的患者分離病毒株中，與恩曲他濱和拉米夫定耐藥有關(guān)的M184V突變在富馬酸替諾福韋二吡呋酯 恩曲他濱組發(fā)生頻率為2/19，在齊多夫定/拉米夫定組為 7/22(32％)。在持續(xù)144周的研究中，使用標(biāo)準(zhǔn)的基因型分析，沒有在患者的HIV中檢測到K65R突變，在該治療方案延長用藥期，沒有足夠數(shù)據(jù)對其間發(fā)生的K65R突變進行評估。 交叉耐藥性:某些特定反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑之間存在著交叉耐藥性。由替諾福韋篩選出的K65R突變在一些接受阿巴卡韋、去羥基苷、或扎西他濱治療的HIV-1感染受試者中也被篩選出來。含有這種突變的HIV分離病毒株對恩曲他濱和拉米夫定的敏感性下降。因此，在攜有K65R突變的患者中可能發(fā)生對這些藥物的交叉耐藥。從20名平均出現(xiàn)3種與齊多夫定相關(guān)的反轉(zhuǎn)錄酶突變（M41L、D67N、K70R、L210W、T215Y/F、K219Q/E/N)的患者中分離出的HIV-1病毒株顯示，對替諾福韋的敏感性下降了3.1倍。反轉(zhuǎn)錄酶中含有T69S雙插入突變的多核苷耐藥HIV-1對替諾福韋的敏感性下降。 在對接受過治療的患者進行的研究中（富馬酸替諾福韋二吡呋酯 標(biāo)準(zhǔn)背景治療(SBT)與安慰劑 標(biāo)準(zhǔn)背景治療)，第96周期間接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療發(fā)生病毒學(xué)失敗的患者有14/304(5％)，對替諾福韋的敏感性下降超過1.4倍（中位值為2.7倍)，對在基線和失敗時分離出的病毒株進行基因型分析的結(jié)果表明，HV-1反轉(zhuǎn)錄酶基因中出現(xiàn)了K65R突變。 在參加臨床硏究的接受過治療的患者中，在基線病毒基因型(N=222)方面評價了患者對富馬酸替諾福韋二砒呋酯的病毒學(xué)反應(yīng)。 在這些臨床試驗中，94％接受評價參與者的基線HIV-1分離病毒株表達了至少ー種核苷反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTI)突變。其中包括與齊多夫定相關(guān)的耐藥突變(M41L、D67N、K70R、L210W、T215Y/F、或K219Q/E/N)，與阿巴卡韋/恩曲他濱/拉米夫定耐藥相關(guān)的突變(M184V)以及其他突變。此外，接受評價的大部分參與者有與使用白醇抑制劑（PI)或非核苷反轉(zhuǎn)錄酶捫制劑(NRT1}相關(guān)的突變。在基因亞型研究中，受試者病毒學(xué)反應(yīng)與總體硏究結(jié)果相似。 幾項探索性分析評價了特定突變和突變模式對病毒學(xué)結(jié)果的影響，因為存在大量的比較方式，所以沒有進行統(tǒng)計學(xué)檢驗。富馬酸替諾福韋二吡呋酯對先前有在的與齊多夫定耐藥相關(guān)的突變呈現(xiàn)不同程度交叉耐藥性，其程度與特定突變的數(shù)目相關(guān)。接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療、出現(xiàn)3種或以上齊多夫定耐藥相關(guān)突變(包含了M41L或L210W反轉(zhuǎn)錄酶突變)的HIV-1患者對富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療的應(yīng)答降低；然而與安慰劑相比，這些應(yīng)答仍顯示改善。D67N、K70R、T215Y/F、K219Q/E/N突變的出現(xiàn)，似乎不影響對富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療的應(yīng)答。 在試驗方案規(guī)定的分析中，出現(xiàn)與阿巴卡韋/恩曲他濱/拉米夫定耐藥相關(guān)的M184V突變的HIV-1患者對富馬酸替諾福韋二吡呋酯的病毒學(xué)應(yīng)答沒有降低，在有與齊多夫定耐藥相關(guān)突變的情況下，M184V并不影響HIV-1 RNA對富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療的平均應(yīng)答，這些患者中HIV-1 RNA反應(yīng)在第48周期間持續(xù)存在。 表型分析:在參與試驗的部分接受過治療的患者中，在基線表型(N=100)方面評價了患者對富馬酸替諾福韋二吡呋酯的病毒學(xué)應(yīng)答，在這些研究中，患者基線HIV-1表型分析表明，基線病毒對富馬酸替諾福韋二吡呋酯的敏感性和患者對富馬酸替諾福韋二吡呹酯治療的應(yīng)答之間存在相關(guān)性。表6按照基線富馬酸替諾福韋二吡呋酯的敏感性總結(jié)了HIV-1 RNA的應(yīng)答。 表6 第24周時HIV-1 RNA的應(yīng)答，根據(jù)基線富馬酸替諾福韋二吡呋酯的敏感性分組(意向治療) 基線富馬酸諾福韋二吡呋酯的敏敏感性2 HIV-1 RNA的變化(N) <1 0.74(35) ＞1且≤3 -0.56(49 3且≤4 -0.3（7） ＞4 -0.12（9） 1.使用重組表型 AntivirograrTM體驗( Virco）)測定替諾福韋的敏感性 2.相對于野生型耐藥株敏感性的改變倍數(shù) 3.在第24周期間HIV1 RNA相對于基線值的平均變化( DAVG24)，，單位為log10拷貝/mL。 動物毒理學(xué) 在毒理學(xué)研究中，以大于或等于6倍的人體暴露水平(以AUC值為參照)對大鼠、犬、猴給予替諾福韋和富馬酸替諾福韋二吡呋酯，出現(xiàn)了骨毒性。在猴中，骨毒性被診為骨軟化癥。在猴中替諾福韋減量或停用后，骨軟化癥呈現(xiàn)出可逆性，在大鼠和大中骨毒性表現(xiàn)為骨礦物質(zhì)密度降低。骨毒性的潛在機制未知。 在4種動物中發(fā)現(xiàn)了腎毒性的證據(jù)，在這些動物中，觀察到了不同程度的血清肌酐、尿酸氮、糖尿、蛋白尿、磷酸尿、和或鈣尿增加以及血磷降低。這些毒性是在比人高2~20的暴露水平（根據(jù)AUC)下觀察到的。腎臟異常尤其是磷酸尿與骨毒性的關(guān)系朱知。 致癌，致突變，生殖毒性 在小鼠和大鼠中進行了富馬酸替諾福韋二吡呋酯的長期口服致癌性研究，暴露水平最高大約為人體HIV感染治療劑量的16倍（小鼠)和5倍(大鼠）。在雌性小鼠中的高劑量水平下，暴露水平人高16倍時肝臟腺密增加。大鼠中，在最高暴露水平是人治療劑量5倍時，研究沒有發(fā)現(xiàn)致癌性結(jié)果。 富馬酸替諾福韋二吡呋酯在體外小鼠淋巴檢驗中能導(dǎo)致基因突變，在體外細菌致突變性檢驗驗（Ames檢驗)中結(jié)果為陰性，在一項體內(nèi)小鼠微核測試中，富馬酸替諾福韋二吡呋酯對雄性小鼠給藥結(jié)果為陰性。 根據(jù)體表面積比較，在大鼠中以相當(dāng)于人10倍的劑量給予富馬酸替諾福韋二吡呋酯，對雄性大鼠在交配前給予連續(xù)28天藥物和對雄性大鼠在交配前到妊娠第7天給予持續(xù)15天的藥物，結(jié)果表明富馬酸替諾裐韋二呲呹酯對生育能力。交配行為和早期胚胎發(fā)育均無影響。然而，在雌性大鼠中出現(xiàn)發(fā)情周期的改變。

在健康志愿者盒HIV-1感染者中評論了富馬酸替諾福韋二吡呋酯的藥代動力學(xué)。這些人群中替諾福韋的藥代動力學(xué)相似。 吸收：富馬酸替諾福韋二吡呋酯是活性成分替諾福韋的水溶性雙酯前體藥物。在空腹服用富馬酸替諾福韋二吡呋酯的患者中，替諾福韋的口服生物利用度大約為25％。在空腹?fàn)顟B(tài)下，HIV-1感染患者單次口服富馬酸替諾福韋二吡呋酯300mg，在1.0±0.4小時內(nèi)達到Cmax。Cmax和AUC分別是296±90ng/mL和2287±685ng·hr/mL。 在富馬酸替諾福韋二吡呋酯劑量為75-600mg之間時，替諾福韋的藥代動力學(xué)和劑量呈比例關(guān)系，不受重復(fù)給藥的影響。 食物對口服吸收的影響：在進食高脂肪餐（~700-1000kcal，含40％-50％的脂肪）后，口服給予富馬酸替諾福韋二吡呋酯，口服生物利用度增加，AUC0-∞約增加40％，Cmax約增加14％。然而當(dāng)富馬酸替諾福韋二吡呋酯和清淡食物一起給藥時，與空腹給藥相比，對替諾福韋的藥代動力學(xué)沒有顯著影響。食物使替諾福韋達到Cmax的時間延遲了大約1小時。不控制食物的成分，在進食狀態(tài)下，富馬酸替諾福韋二吡呋酯 300mg每天一次，多次給藥后替諾福韋的Cmax和AUC分別是326±119ng/mL和3324±1370ng·hr/mL。 分布：在替諾福韋濃度范圍0.01-25μg/m之間，其在體外與人血漿或血清蛋白的體內(nèi)結(jié)合率分別小于0.7％和7.2％。替諾福韋以1.0mg/kg和3.0mg/kg的劑量靜脈注射給藥后，穩(wěn)態(tài)分布容積分別是1.3±0.6L/kg和1.2±0.4L/kg。 代謝和清除：體外研究表明，富馬酸替諾福韋二吡呋酯和替諾福韋都不是CYP450酶的底物。 替諾福韋靜脈注射給藥后72小時內(nèi)，在尿液中以替諾福韋藥物原型的形式大約回收了給藥劑量的70％-80％。富馬酸替諾福韋二吡呋酯單次口服給藥后，替諾福韋的終末半衰期大約為17小時。富馬酸替諾福韋二吡呋酯 300mg每天一次多次給藥后（進食狀態(tài)下），24小時內(nèi)在尿液中可回收給藥劑量的30％±10％。 替諾福韋通過腎小球過濾和腎小管主動清除結(jié)合的方式被清除。與其他通過腎臟被清除的藥物可能產(chǎn)生清除方面的競爭。 特殊人群 種族:目前除了白種人以外，沒有足夠的種族和民族數(shù)據(jù)能夠充分判斷這些人群之間可能存在的藥代動力學(xué)差異。 性別:在男性和女性患者中，替諾福韋的藥代動力學(xué)相似。 兒童:52例HBV感染兒童受試者(12至<18歲)口服富馬酸替諾福韋二吡呋酯300mg片每日一次后，替福韋的暴鏴量與HIV-1感染成人及兒童暴露量相似。 老年人:在老年人(>65歲)中沒有進行藥代動力學(xué)研究。 肝功能損害:在中度到重度肝功能損害的非HIV感染患者中富馬醱替諾福韋二吡呋酯300mg單次給藥后，對替諾福韋的藥代動力學(xué)進行了研究，與沒有肝功能損害的患者相比，肝功能損害的患者中替諾福韋的藥代動力學(xué)沒有實質(zhì)性的改變，在肝功能損害的患者中不需要改變富馬酸替諾福韋二吡呋酯的給藥劑量。 腎功能損害:腎功能損害的患者中替諾福韋的藥代動力學(xué)發(fā)生改變。在肌酐清除率低于50mL/分鐘或晚期腎病(ESRD)要求透析的患者中，替諾福韋的Cmax和AUC 0-∞增加表7。建議在肌酐清除率<50mL/分鐘的患者中或在患晚期腎病要求透析的患者中更改富馬酸替諾福韋二吡呋酯的給藥間期(參見[用法用量])。 表7在腎功能級別不同的患者中替諾福韋的藥代動力學(xué)參數(shù)(均值±標(biāo)準(zhǔn)差） *富馬酸替諾福韋二吡呋酯300mg，單次給藥 替諾福韋能夠被血液透析有效清除，萃取系數(shù)大約為54％，富馬酸替諾福韋二吡呹酯300mg單次給藥后，一次4小時的血液透析大約能淸除替諾福韋給藥劑量的10％。