吸入量：臨用前，取膠囊1粒放入專用吸入器的孔槽內(nèi)，用手指撳壓按扭，膠囊兩端分別被細(xì)針刺孔，然后將口吸器放入口腔深部，用力吸氣，膠囊隨著氣流產(chǎn)生快速旋轉(zhuǎn)，膠囊中的藥粉即噴出囊殼，并隨氣流進(jìn)入呼吸道。成人：一次1粒，一日1次。對(duì)老年患者、肝功能不全和腎功能不全患者無需調(diào)整劑量，但對(duì)中重度腎功能不全患者必須進(jìn)行密切監(jiān)控。
使用方法：HandiHaler（藥粉吸入器）吸入裝置包括：防塵帽、吸嘴、基托、刺孔按鈕、中央室。
以下方法用于指導(dǎo)患者使用HandiHaler?（藥粉吸入器）吸入裝置從噻托溴銨膠囊中吸入所需藥物。記住需完全按醫(yī)生的指導(dǎo)使用噻托溴銨。HandiHaler（藥物吸入器）吸入裝置是專為噻托溴銨膠囊而設(shè)計(jì)的，不得用于其它任何藥物。您的HandiHaler（藥粉吸入器）吸入裝置可以連續(xù)使用一年。
1.向上拉打開防塵帽。然后打開吸嘴。
2.從皰狀包裝中取出1粒膠囊(只在用前即刻取出)，將其放入中央室中，無論以何種方式放置膠囊均可。
3.用力合上吸嘴直至聽到一聲卡嗒聲，保持防塵帽敞開。
4．手持HandiHaler（藥粉吸入器）裝置使吸嘴向上，將綠色刺孔按鈕完全按下1次，然后松開。這樣可在膠囊上刺出許多小孔，當(dāng)吸氣時(shí)藥物便可釋放出來。
5．完全呼氣（先做一次深呼吸）。注意：無論何時(shí)都應(yīng)避免呼氣到吸嘴中。
6．舉起HandiHaler（藥粉吸入器）裝置放到嘴上，用嘴唇緊緊含住吸嘴，保持頭部垂直，緩慢地深吸氣，其速率應(yīng)足以能聽到膠囊振動(dòng)。吸氣到肺部全充滿時(shí)，盡可能長(zhǎng)時(shí)間地屏住呼吸，同時(shí)從嘴中取出HandiHaler（藥粉吸入器）裝置。重新開始正常呼吸。重復(fù)步驟5和6一次，膠囊中的藥物即可完全吸出。
7．再次打開吸嘴，倒出用過的膠囊并棄之。關(guān)閉吸嘴和防塵帽，將HandiHaler（藥粉吸入器）裝置保存起來。清潔HandiHaler（藥粉吸入器）吸入裝置：每月清潔1次HandiHaler（藥粉吸入器）裝置。打開防塵帽和吸嘴，然后向上推起刺孔按鈕打開基托，用溫水全面淋洗吸入器以除去粉末，將HandiHaler（藥粉吸入器）裝置置紙巾上吸去水分，之后保持防塵帽、吸嘴和基托敞開，置空氣中晾干，需24小時(shí)。因此，應(yīng)在剛用過之后進(jìn)行清潔，這樣可以保證下次使用。必要時(shí)吸嘴的外面可以用微潮的薄紙清潔。

1.慎用：
(1)心血管功能紊亂者。
(2)糖尿病患者。
(3)使用洋地黃者。
(4)肝功能不全者。
(5)低鉀血癥患者。
(6)嗜鉻細(xì)胞瘤患者。
(7)腎功能不全者。
(8)甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者。
(9)高血壓患者。
2.依病情及年齡調(diào)節(jié)劑量。
3.正確使用本品無療效時(shí)應(yīng)停藥。

1.本品與腎上腺素及異丙腎上腺素等兒茶酚胺合用時(shí)，可能引起心律不齊，甚至可能導(dǎo)致心搏停止。
2.本品可增加洋地黃類藥物導(dǎo)致心律失常的易感性。
3.皮質(zhì)類固醇類藥和本品均可引起血鉀濃度降低，如果兩者合用，可加重血鉀濃度的降低，并有可能發(fā)生高血糖癥。
4.本品與利尿藥合用，可增加發(fā)生低鉀血癥的危險(xiǎn)性。
5.本品可增強(qiáng)潘庫(kù)溴銨、維庫(kù)溴銨的神經(jīng)肌肉阻滯作用。
6.本品與單胺氧化酶抑制藥合用，可出現(xiàn)毒副反應(yīng)。
7.本品與茶堿合用，可增加發(fā)生低鉀血癥的危險(xiǎn)性。

1.藥理作用：噻托溴銨是一個(gè)長(zhǎng)效抗膽堿能藥物。通過和支氣管平滑肌上的毒蕈堿受體結(jié)合，噻托溴銨可抑制副交感神經(jīng)末端所釋放的乙酰膽堿的膽堿能(支氣管收縮)作用。其對(duì)毒蕈堿受體亞型M1~M5有相似的親和力。在呼吸道中，噻托溴銨競(jìng)爭(zhēng)性且可逆性的抑制M3受體，可引起平滑肌松弛。此作用呈劑量依賴性，并可持續(xù)24小時(shí)以上。作用時(shí)間長(zhǎng)可能是由于其與M3受體解離非常慢。其解離半衰期顯著長(zhǎng)于異丙托溴銨。作為四價(jià)銨抗膽堿能藥物，噻托溴銨在吸入給藥時(shí)是局部(支氣管)選擇性的，由此可達(dá)到治療效果而不至于產(chǎn)生全身性抗膽堿能作用。其支氣管擴(kuò)張作用基本上是局部性(氣道)作用，而非全身性作用。
2.毒理研究：
生殖毒性:大鼠吸入劑量達(dá)1.689mg/kg/d的噻托溴銨(按體表面積計(jì)算，約為臨床推薦日劑量的760倍)，對(duì)生育力未見影響。大鼠吸入劑量達(dá)0.078mg/kg/d的噻托溴銨(按體表面積計(jì)算，約為臨床推薦日劑量的35倍)，有流產(chǎn)，活胎數(shù)量和平均胎兒重量減少，胎兒的性成熟延遲的作用;兔吸入劑量達(dá)0.4mg/kg/d的噻托溴銨(按體表面積計(jì)算，約為臨床推薦日劑量的360倍)，增加植入后的丟失。但在大鼠和兔吸入劑量分別為0.009和0.088 mg/kg/d的噻托溴銨(按體表面積計(jì)算，約為臨床推薦日劑量的4和80倍)，未見這種作用。
遺傳毒性:噻托溴銨細(xì)菌基因突變?cè)囼?yàn).V79中國(guó)倉(cāng)鼠肺細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)、人淋巴細(xì)胞體外染色體畸變?cè)囼?yàn)、小鼠微核試驗(yàn)、大鼠肝細(xì)胞程序外DNA合成試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。
致癌性:大鼠吸入噻托溴銨劑量達(dá)0.059mg/kg/d(按體表面積計(jì)算，相當(dāng)于臨床推薦日劑量的25倍)104周，雌性小鼠吸入的噻托溴銨劑量達(dá)0.145mg/kg/d(按體表面積計(jì)算，相當(dāng)于臨床推薦日劑量的35倍)83周，雄性小鼠吸入的噻托溴銨劑量達(dá)0.002 mg/kg/d(按體表面積計(jì)算，相當(dāng)于臨床日推薦劑量的0.5倍)101周，未觀察到致癌作用。

總體情況：噻托溴銨是非手性四價(jià)銨化合物，少量溶于水。噻托溴銨以干粉吸入給藥。一般采用吸入途徑給藥時(shí)，大部分藥物沉積在胃腸道，只有少量藥物到達(dá)靶器官肺。下面所述的藥代動(dòng)力學(xué)資料許多是用高于推薦治療的劑量獲得的。
給予藥品活性成分后的總體特征：
1.吸收：給年輕的健康志愿者吸入噻托溴銨粉吸入劑后。測(cè)得的絕對(duì)生物利用度為19.5％，提示到達(dá)肺的部分生物利用度很高。根據(jù)該藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)(四價(jià)銨化合物)和體外試驗(yàn)結(jié)果可以推測(cè)，噻托溴銨在胃腸道吸收差(10-15％)。給年輕的健康志愿者吸入噻托溴銨噴霧劑后，尿液分析顯示約33％大吸入藥量進(jìn)入體循環(huán)。噻托溴銨的口服溶液的絕對(duì)生物利用度只有2~3％。噻托溴銨在吸入5分鐘后達(dá)到最高血藥濃度。由于其四價(jià)銨化合物的特性，食物不影響它的吸收。
2.分布：該藥與血漿蛋白結(jié)合率達(dá)72％，分布容積為32L/kg。在穩(wěn)態(tài)時(shí)。COPD患者吸入18微克的干粉后5分鐘測(cè)得的血藥峰濃度為17~19pg/ml，其后以多室模型的方式迅速下降。穩(wěn)態(tài)的血藥谷濃度為3~4pg/ml。肺的局部濃度未知，但從給藥方式可以看出肺的實(shí)際藥物濃度較高。對(duì)大鼠進(jìn)行研究表明，噻托溴銨完全不能通過血腦屏障。
3.生物轉(zhuǎn)化：生物轉(zhuǎn)化的程度非常小，年輕健康志愿者靜注藥物后有74％的劑量以原型從腎臟排泄，從而證明了這一點(diǎn)。噻托溴銨是酯，經(jīng)非酶方式分解為醇(N-甲基東莨菪醇)和酸(二噻吩羥基乙酸)，二者均不能與毒蕈堿受體結(jié)合。在體外用人肝微粒體和人肝細(xì)胞進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)表明，一些藥物(小于靜注劑量的20％)經(jīng)依賴于細(xì)胞色素P450的氧化及隨后與谷胱甘肽結(jié)合成為各種Ⅱ相代謝物。體外肝微粒體試驗(yàn)表明，這一酶解通路可被CYP 2D6(和3A4)抑制劑、奎尼丁、酮康唑和孕二烯酮抑制。因此CYP 2D6和3A4包含在代謝通路中，參與了較小部分藥物的消除。噻托溴銨即使在高于治療濃度時(shí)也不抑制肝微粒體中的細(xì)胞色素CYP 1A1、1A2、2B6、2C9、2C19、2D6、2E1或3A。
4.消除：噻托溴銨的終末消除半衰期在吸入后5和6天之間。年輕健康志愿者靜注后總清除率為880ml/min，個(gè)體之間變異性為22％。靜注給予噻托溴銨后主要以原藥的形式經(jīng)尿液排泄(74％)。
吸入噻托溴銨粉吸入劑后有14％的劑量經(jīng)尿排出。其余藥物主要為在腸道未被吸收的藥物，經(jīng)糞便排泄。噻托溴銨的腎臟清除率超過了肌酐清除率，表明藥物是分泌入尿液。COPD患者連續(xù)每日一次吸入，2-3周后達(dá)到藥代動(dòng)力學(xué)穩(wěn)態(tài)，其后無進(jìn)一步的藥物累積。
吸入噻托溴銨噴霧劑藥液后，20.1％ - 29.4％的藥量經(jīng)尿液排出，其余主要是在腸道內(nèi)未被吸收的藥物，會(huì)隨糞便排出。噻托溴銨的腎臟清除率超過了肌酐清除率，表明藥物可被分泌進(jìn)入尿液。COPD患者長(zhǎng)期每日一次碾入噻托溴銨后，第7天可達(dá)藥代動(dòng)力學(xué)穩(wěn)態(tài)，此后沒有藥物蓄積。
線性/非線性:靜注和干粉吸入給藥后在治療范圍內(nèi)，噻托溴銨的藥代動(dòng)力學(xué)證明為線性藥代動(dòng)力學(xué)。
5.特殊患者：老年患者:正如所有主要經(jīng)腎臟排泄的藥物一樣，老年患者噻托溴銨的腎清除率下降(年齡小于58歲的COPD患者，清除率為326ml/min;年齡大于70歲的COPD患者，清除率為163ml/min)。這可能與腎功能下降有關(guān)。噻托溴銨吸入后經(jīng)尿液的排泄由14％(年輕健康志愿者)下降至約7％(COPD患者)，然而，與患者個(gè)體之間和個(gè)體內(nèi)變異性(干粉吸入后AUC0-4h增加了43％)相比，COPD患者的血藥濃度并沒有隨年齡的增加而出現(xiàn)顯著改變。
腎功能不全患者:與所有其它主要經(jīng)腎臟排泄的藥物相同，腎功能不全時(shí)靜注或干粉吸入血藥濃度均有增加且藥物的腎臟清除率下降。在老年人較常見的輕度腎功能不全(CLCR 50-80ml/min)，可使噻托溴銨血藥濃度輕度增加(靜注后AUC0-4h 增加39％)。在中重度腎功能不全的COPD患者(CLCR<50ml/min)。靜注給予噻托溴銨后血藥濃度加倍(AUC0-4h 增加82％)，干粉吸入后的血藥濃度亦增加。肝功能不全患者:肝功能不全對(duì)噻托溴銨的藥代動(dòng)力學(xué)無影響。噻托溴銨主要經(jīng)腎臟排泄清除(年輕健康志愿者為74％)，少量以非酶酯分解成無藥理活性的產(chǎn)物。