本品僅用于靜脈注射給藥，鞘內注射會導致死亡。 未經治療的多發性骨髓瘤患者 本品在聯合口服美法和口服潑尼松進行治療時，于3～5秒內經靜脈推注。每個療程6周（如表1所示），共9個療程。在第1～4療程內，每周給予本品2次（第1、4、8、11、22、25、29和32天）。在第5～9療程內，每周給予本品1次（第1、8、22和29天）。兩次給藥至少間隔72小時。 本品與美法侖、潑尼松聯合治療的劑量調整 本品與美法侖、潑尼松聯合治療的任一療程開始之前，患者應符合以下條件： ·血小板計數應≥70×10/L，ANC應≥1.0×10/L ·非血液學毒性應降至1級或基線水平 復發的多發性骨髓瘤患者和套細胞淋巴瘤患者 單藥 治療推薦劑量 本品的推薦劑量為單次注射1.3mg/m2，每周注射2次，連續注射2周（即在第1、4、8和11天注射）后停藥10天（即從第12至第21天）。 3周為1個療程，兩次給藥至少間隔72小時。 對于超過8個療程的維持治療，可按標準方案給藥，也可以按每周1次、連續給藥4周的維持方案（第1、8、15和22天），隨后是13天的休息期（第23至35天）。 劑量調整以及重新開始治療 當發生3級非血液學的或任何4級血液學的毒性（不包括下面討論的神經病變）時，應暫停本品治療。一旦毒性癥狀的到緩解，可以重新開始本品的治療，劑量減少25％（例如：1.3mg/m2降低到1.0mg/m2；1.0mg/m2降低到0.7mg/m2）。如果患者發生與本品治療有關的神經痛或周圍感覺神經病變，建議按下表推薦的調整劑量進行治療，主治醫生應根據患者實際病情選擇合適的劑量調整方案。如果患者本身患有嚴重的神經病變，只有權衡利弊后方可使用本品。 肝損害患者 輕度肝功能損害患者不需要調整起始劑量并應按推薦劑量治療。中重度肝功能損害患者使用本品的起始劑量應降為0.7mg/m2，根據患者第一個周期的耐受性，隨后的治療劑量增加至1.0mg/m2或進一步降至0.5mg/m2。 腎功能損害的患者 輕中度腎功能不全的患者無需調整本品的劑量。由于透析會降低本品的濃度，故應該在透析結束后再給予本品。重度腎功能不全（CrCL<20mL/min/1.73m2）的患者未透析時本品的藥代動力學是否受影響尚不明確。有關美法侖用于腎功能損害患者時的劑量調整信息請參考其生產者的說明書。 給藥方法 本品須用生理鹽水完全溶解后在3~5秒內通過中央靜脈導管或外周靜脈注射，隨后使用注射用0.9％氯化鈉溶液沖洗。

復發或難治性多發性骨髓瘤患者靜脈注射給藥的臨床試驗不良反應總結 在三項臨床研究中評價了本品在推薦劑量1．3mg／m2下的療效和安全性，包括一項隨機的地塞米松對照期試驗（M34101－039），治療669例經1～3線治療后復發或難治性多發性骨髓瘤患者；一項單臂、開放性、多中心的期試驗，治療202例至少曾接受過2種治療且近期發現疾病進展的患者（M34100－025）；一項評價本品劑量－效應的期臨床試驗，對復發性多發性骨髓瘤患者使用本品1．0mg/m2或1，3mg/m2治療（M34100－024），這些患者曾在一線治療過程中或過后發生疾病進展或復發。 復發的多發性骨髓瘤患者靜脈注射給藥對比皮下給藥的臨床試驗不良反應總結 在一項田期臨床試驗中評價本品皮下給藥在推薦劑量1.3mg／m2下的安全性和有效性。這是一項在222名復發的多發性骨髓瘤患者中進行的皮下給藥對比靜脈注射給藥的隨機、對照試驗。 接受皮下給藥的患者發生3級或以上毒性的治療中出現的藥物不良反應的總發生率比靜脈給藥組低13％（分別為57％對70％），導致停用本品的比例比靜脈給藥組低5％（22％對27％）。有關腹瀉（皮下組為24％對靜注組為36％）、胃腸和腹部疼痛（皮下組為6％對靜注組為19％）、虛弱狀態（皮下組為27％對靜注組為39％）、上呼吸道感染（皮下組為14％對靜注組為26％）以及周圍神經病變（不另分類）（皮下組為38％對靜注組為53％）的總體發生率，皮下組比靜注組低12％－15％。另外，3級及以上毒性的周圍神經病變的發生率皮下組比靜注組低10％（皮下組為6％對靜注組為16％），而且因周國神經病變而停藥的比例皮下組（5％）比靜注組（12％）低8％。 有6％的患者報告在皮下給藥后出現了局部不良反應，多數為發紅。只有2名（1％）受試者報告有重度反應。這些重度局部反應包括1例瘙癢，1例發紅。這些反應很少導致劑量調整，經過6天（中位數）后均消退。 復發的多發性骨髓瘤患者的再治療 下表總結了經靜脈注射本品再治療的復發的多發性骨髓瘤患者中，至少10％患者報告的本品藥物不良反應（MMY－2036研究）。 本品聯合給藥治療復發的多發性骨髓瘤患者的臨床試驗總結 下表總結了接受本品聯合地塞米松（MMY－2045研究）或本品聯合聚乙二醇多柔比星脂質體（DOXL－MMY－3001研究）治療復發的多發性骨髓瘤，至少10％患者報告的藥物不良反應。 未治療的多發性骨髓瘤患者的臨床試驗不良反應總結 下表列出了在一項前瞻性III期研究中，未經治療的340例多發性骨髓瘤患者，本品靜脈注射（1.3mg／m2）合用MP聯合療法[美法侖（9mg/m2）和潑尼松（60mg/m2）的安全性數據。 帶狀皰疹病毒再激活 醫生應考慮對使用本品的患者給予抗病毒預防性治療。在參加期研究的未經治療的多發性骨髓瘤患者中，與MP治療組相比，帶狀皰疹的復發在本品合用MP組的患者中更常見（分別為4％和14％）。在本品合用MP治療組中，26％的患者接受了抗病毒預防，在未接受預防性抗病毒治療的患者中帶狀皰疹發生率為17％，而在接受預防性抗病毒治療的患者中為3％。 中國患者的不良反應 此項針對未經治療的多發性骨髓瘤患者的研究入選了41例中國患者，其中20例被隨機分入本品聯合MP治療組，21例被隨機分入MP治療組。下表列出了中國患者在治療中出現的藥物相關不良事件。 在未經治療的且適合骨髓移植的多發性骨髓瘤患者接受本品靜脈注射（1．3mg／m2）后，可能與本品有因果關聯的不良反應列于下表。在MMY－3003研究中，410名接受本品聯合多柔比星和地塞米松治療的患者與411名接受長春新堿、多柔比星和地塞米松治療的患者進行對比；在FM2005－01研究中，239名接受本品僅聯合地塞米松治療的患者與239名接受長春新堿、多柔比星和地塞米松治療的患者進行對比；在MMY－3010研究中，130名接受本品聯合沙立度胺和地塞米松治療的患者與126名接受沙立度胺和地塞米松治療的患者進行對比。上述三項研究（MMY3003、IFM2005－01和MMY3010）若在移植情況下進行，則下表中所列不良反應僅限于誘導期。 復發的套細胞淋巴瘤患者的臨床試驗不良反應總結 在一項期臨床研究中（M34103－053）評價了155例復發的套細胞淋巴瘤患者接受本品的推薦劑量1．3mgm的安全住。本品在套細胞淋巴瘤患者中的總體安全性與在多發性骨髓瘤患者中觀察到的相似。在上述兩類患者群中明顯的區別為：多發性骨髓瘤患者報告出現的血小板減少癥、中性粒細跑減少癥、貧血、惡心、嘔吐和發熱高于套細胞淋巴瘤患者，而套細胞淋巴瘤患者報告出現的周圍神經病變、皮疹和瘙癢高于多發性骨髓瘤患者。 上市后經驗 以上臨床試驗中未報告的，但有臨床重要意義的藥物不良反應列于表13。以下不良反應的發生率是基于本品上市后的全球用藥經驗。不良反應根據發生頻率分為：很常見（≥1／10）；常見（≥1／100，且＜1／10）；少見（＝1／1000，且＜1／10；軍見（≥1／1000，且1／1000）；極罕見に1／10000，包括個別病例）。 如下自發報告的不良反應數據并不能精確評價在臨床試驗和流行病學研究中得出的發生率。并不代表臨床試驗或流行病學研究中所示的真實發生率。

應在有抗腫瘤藥物使用經驗的醫生監督下使用，且應在使用本品的過程中頻繁地監測全血細胞計數（CBC）。本品為抗腫瘤藥物，配制時應小心，戴手套操作以防皮膚接觸。 本品曾有因不慎的鞘內注射兒致死亡的案例報告。因此，本品僅用于靜脈注射，嚴禁鞘內注射。 總體上，本品單藥治療的安全性特點與聯合美法侖和潑尼松的治療方案觀察到的相似。 · 周圍神經病變 使用本品治療可能會導致周圍神經病變（PN），主要是感覺神經，但是也有伴或不伴周圍感覺運動神經病變的嚴重運動神經病變的報道。 以前就存在周圍神經病變癥狀（腳或手有麻木、疼痛或灼燒感）或周圍神經病變體征的患者在使用本品治療期間神經病變的癥狀(包括≥3級)可能加重。建議監測此類患者神經病變的癥狀，如灼燒感、感覺過敏、感覺減退、感覺異常、不適感或神經痛。在一項對比本品靜脈注射與皮下注射的Ⅲ期試驗中，皮下給藥組2級及2級以上的周圍神經病變事件的發生率為24％，靜脈給藥組為41％（p=0.0124）。皮下組3級及3級以上的周圍神經病變的發生率為6％，而靜注組為16％（p=0.0264）。因此在靜脈注射與皮下注射兩組治療反應率相當的基礎上，從皮下給藥開始治療可使已有周圍神經病變或周圍神經病變高?；颊攉@益。 如果患者出現新的周圍神經病變或其癥狀加重，本品的劑量和治療方案則需要進行調整。在一項單劑量的III期試驗中隨著劑量的調整，有51％的2級及2級以上的周圍神經病變患者報告周圍神經病變有改善或消失。在一項多發性骨髓瘤的II期試驗中，因2級神經病變而退出的或有3級及3級以上周圍神經病變的患者中有73％報告周圍神經病變改善或消失。在套細胞淋巴瘤中尚未對周圍神經病變的長期轉歸進行過研究。 · 低血壓 在單藥治療多發性骨髓瘤的II期和III期試驗中，低血壓（直立性或體位性及未特殊說明的低血壓）的發生率為11％至12％。此現象在整個治療過程中均能觀察到。如果已知患者有暈厥的病史、患者服用能導致低血壓的藥物或者患者脫水，建議患者慎用本品。可以通過調整抗高血壓藥物、補液或使用鹽皮質類激素和/或擬交感神經藥物治療直立性或體位性低血壓。 · 心臟疾病 有發生急性充血性心衰或惡化，并且/或者發生左心室射血分數降低的報告，其中包括無左心室射血分數降低風險或危險系數極低患者的報告。應對存在此危險的患者或有心臟疾病的患者進行密切監測。一項單藥治療多發性骨髓瘤的III期試驗中，硼替佐米組突發心臟疾病的發生率為15％，地塞米松組為13％。兩組心力衰竭（急性肺水腫、心力衰竭、充血性心力衰竭、心源性休克、肺水腫）的發生率相似，分別為5％和4％。有發生QT間期延長的個別案例，但并未建立因果關系。 · 肝臟的不良事件 對于那些同時服用多種其它藥物的患者和有嚴重基礎疾病的患者有罕見的急性肝衰竭的報告。其它的肝臟不良事件包括肝酶升高、高膽紅素血癥和肝炎。停止使用本品，上述改變可能是可逆的。對這些患者再次給藥的信息有限。 · 肺部疾病 曾有患者發生病因不明的急性彌漫性浸潤性肺部疾病的報告，例如肺炎，間質性肺炎，肺浸潤性和急性呼吸窘迫綜合癥（ARDS）。上述事件中有些是致死性的。日本對上述事件的報告比例較高。對于新出現的肺部疾病癥狀或癥狀惡化的患者，應迅速診斷并及時救治。 在一項臨床試驗中，2例復發的急性髓白血病患者在接受高劑量（2g/m2）的阿糖胞苷持續輸注合并柔紅霉素和硼替佐米治療的初期發生了ARDS而死亡。 有報道不伴有左心衰或嚴重肺疾病的患者出現與本品相關的肺動脈高壓。出現新的心肺疾病或加重，應迅速進行全面診斷評價。 · 可逆性后腦白質病綜合征（RPES） 本品治療的患者曾報告出現RPES。RPLS是一種罕見的、可逆的神經障礙，可表現為癲癇發作、高血壓、頭痛、昏睡、意識模糊、失明以及其他視覺和神經障礙。腦成像，MRI最佳（磁共振成像）可用于證實該診斷，出現RPLS的患者應停用本品。曾有RPLS史的患者重新開始本品治療的安全性尚不清楚。 · 實驗室檢查 在使用本品治療期間應密切監測全血計數。 · 血小板減少癥 本品與血小板減少有關，通常在每個療程的第11天血小板降到最低值，在下一個療程中得到恢復。血小板計數降低和恢復這種周期性模式在每周2次給藥的8個療程中保持一致，并且未觀察到累積血小板減少的現象。平均血小板計數最低值約為基線的40％。在一項單藥治療的III期試驗中，血小板減少的嚴重程度與治療前血小板計數的關系列于表5。地塞米松組和本品組明顯出血事件的發生率（≥3級）相似，分別為5％和4％。在每次給藥前應對血小板計數進行監測。當血小板計數<25，000/μL，應停止治療，劑量降低后重新開始。已有因本品引起的血小板降低造成胃腸或大腦內出血的報道，此類患者應考慮輸血。 * 血小板計數為50,000/μL是此試驗的入組合格性要求 ** 1個患者的基線數據缺失 · 胃腸道不良事件 在使用本品治療可能引起惡心、腹瀉、便秘和嘔吐，有時需要使用止吐藥和止瀉藥治療。如果患者脫水，應補充體液和電解質。因為患者接受本品治療可能引起嘔吐/腹瀉，應告知患者采取適當的措施以避免脫水。應告知患者如果出現眩暈、頭暈、或虛脫應咨詢醫生。 · 腫瘤溶解綜合征 因為本品是細胞毒性藥物，并且可以快速殺死惡性細胞，可能引起腫瘤溶解綜合征的并發癥。在治療前處于高腫瘤負擔的患者具有腫瘤溶解綜合征的危險。 · 肝功能損害的患者 本品通過肝酶代謝，所以本品在肝功能損害患者體內的清除可能下降。這類患者在使用本品治療時應嚴密監測其毒性。 · 對駕駛及操作機械能力的影響 本品會引起疲勞、頭暈、昏暈、或視力模糊。故出現上述癥狀的患者，不建議駕駛及操作機械。 · 請置于兒童不易拿到處。

妊娠婦女 育齡婦女在使用本品治療期間應避免受孕。 臨床前毒理學研究顯示，在器官發育期給大鼠0.075mg/kg（0.5mg/m2）和家兔0.05mg/kg（0.6mg/m2）注射最高試驗劑量的硼替佐米未產生畸形。上述劑量大約是臨床劑量1.3mg/m2的一半（以體表面積為基礎計算）。 在器官發育期給懷孕的家兔注射0.05mg/kg（0.6mg/m2），表現出明顯的流產以及胎仔成活率下降。成活的胎仔體重明顯降低。上述劑量大約是臨床劑量1.3mg/m2的一半（以體表面積為基礎計算）。 尚未進行硼替佐米是否透過胎盤屏障的研究。對妊娠婦女尚未進行足夠的正規研究。如果在孕期使用本品或在治療期間受孕，孕婦應被告知本品對胎兒可能存在的危害。 在使用本品治療期間，建議患者使用有效的避孕措施，并且避免哺乳。 哺乳期婦女 尚不知硼替佐米是否通過人體乳汁分泌。鑒于許多藥物經人體乳汁分泌，以及用含有本品的乳汁喂養嬰兒可能引起潛在嚴重不良反應，應建議哺乳期婦女在接受本品治療期間不要哺乳。

體外和動物離體研究顯示，硼替佐米是細胞色素P450（CYP）酶系1A2、2C9、2C19、2D6 和3A4的弱抑制劑。由于CYP 2D6對硼替佐米代謝的作用有限（7％），故可以預期慢代謝表型CYP2D6不會影響硼替佐米的整體分布。 在一項藥物相互作用的研究中，評價了酮康唑（CYP3A4強效抑制劑）對硼替佐米的作用，12例患者的數據結果顯示硼替佐米AUC平均值增加了35％。因此，當硼替佐米與CYP3A4抑制劑（如：酮康唑、利托那韋）合用時應對患者進行密切的監測。 在一項藥物相互作用的研究中，評價了奧美拉唑（CYP2C19強效抑制劑）對硼替佐米的作用，17例患者的數據結果顯示其對硼替佐米的藥代動力學無明顯影響。 在一項藥物相互作用的研究中，評價了美法侖和潑尼松聯合療法對硼替佐米的作用，21例患者的數據結果顯示硼替佐米AUC平均值增加了17％ 。此結果被認為無臨床相關性。在臨床試驗中，有糖尿病患者口服降糖藥后出現低血糖癥和高血糖癥的報道。在使用本品治療時，應密切監測口服抗糖尿病藥患者的血糖水平，并注意調節抗糖尿病藥的劑量。 告知患者應謹慎合用可能會引起周圍神經病變的藥物（如胺碘酮、抗病毒藥、異煙肼、呋喃妥因或他汀類）及引起血壓降低的藥物。

藥理作用 硼替佐米是哺乳動物細胞中26S蛋白酶體糜蛋白酶樣活性的可逆抑制劑。26S蛋白酶體是一種大的蛋白質復合體，可降解被泛素化的蛋白質。泛素蛋白酶體通道在調節特異蛋白在細胞內的濃度中起到重要作用，以維持細胞內環境的穩定。蛋白水解會影響細胞內多級信號串聯，這種對正常細胞內環境的破壞會導致細胞的死亡。而對26S蛋白酶體的抑制可防止特異蛋白的水解。體外試驗證明硼替佐米對多種類型的癌細胞具有細胞毒性。臨床前腫瘤模型體內試驗證明硼替佐米能夠延遲包括多發性骨髓瘤在內的腫瘤生長。 體外實驗、離體試驗及動物模型 數據表明，本品能夠促進骨細胞分化和增加其活性，且抑制破骨細胞的功能。上述作用可以在使用本品治療的罹患晚期溶骨性病變的多發性骨髓瘤患者中觀察到。 每周兩次給予1mg/m2和1.3mg/m2劑量的硼替佐米后（每劑量水平n=12），對于全血中20S蛋白酶體活性的最大抑制（相當于基線）出現在給藥后5分鐘。1和1.3mg/m2劑量對20S蛋白酶體有著大體相同的最大抑制。1mg/m2和1.3mg/m2給藥劑量的最大抑制范圍分別是70％-84％和73％-83％。 毒理研究 采用類似于患者推薦給藥劑量和給藥頻率進行動物試驗（即兩周內每周兩次給藥，隨后休息一周），觀察到的毒性包括重度貧血和血小板減少癥及胃腸道、神經和淋巴組織樣系統毒性。動物試驗中硼替佐米的神經毒性包括軸突腫脹和周圍神經、脊髓神經根以及脊髓束的退行性變化。此外，大腦、眼睛和心臟中出現了多灶性出血和壞死。 心血管毒性： 猴給予約2倍于推薦臨床劑量的硼替佐米可造成心率升高，隨后伴以嚴重的進行性低血壓、心率過緩并在給藥后12到14小時死亡。大于等于1.2mg/m2的劑量可誘導各心臟參數出現與劑量成正比的變化。研究顯示硼替佐米可分布于體內大部分組織中，其中包括了心肌。在猴重復給藥毒性試驗觀察到了心肌出血、炎癥和壞死。 遺傳毒性： 中國倉鼠輪炒細胞體外染色體畸變試驗顯示硼替佐米具有誘裂變活性（染色體結構畸變）。Ames試驗和小鼠體內微核試驗結果未顯示硼替佐米有遺傳毒性。 生殖毒性： 尚未對生育影響進行研究，但在毒性試驗中對生殖組織進行了評價。6個月的大鼠毒理試驗顯示，劑量≥0.3mg/m2（臨床推薦劑量的1/4）的硼替佐米可使卵巢發生退化，劑量為1.2mg/m2時可觀察到卵巢有退化性改變。本品可能對男性或女性的生育能力有潛在影響。 致癌性： 尚未進行硼替佐米的致癌性研究。

對11例多發性骨髓瘤患者靜脈給予本品1．0mg/m2和1．3mg／m2后，首劑量（第1天）的最大血藥濃度均值分別是57和112ng／ml。在隨后的給藥過程中，本品的最大血藥濃度均值的范圍是67至106ng／ml（1．0mg／m2劑量組）和89至120ng／ml（1．3mg/m2劑量組）。多次給藥后的硼替佐米的平均消除半衰期是40～193小時。與隨后劑量相比，硼替佐米首次給藥后的清除更快。1．0mg／m2和 1．3mg／m2組首次給藥后的總體清除均值分別為102和112L／h，而1．0mg／m2和1．3mg／m2組隨后劑量的總體清除均值在15～32Lh之間。 在期試驗的PKPD研究中，多發性骨髓瘤患者在接受一次1．3mg／m3劑量的靜脈給藥或皮下給藥（靜注組n＝14，皮下給藥組n＝17）后，兩組重復給藥后的全身暴露總量（AUClast）相等。皮下給藥后的Cma（20．4ng/ml）低于靜注（223ng／ml）給藥。 Auclast幾何均值之比為0．99，90％置信區間為80．18％～122．80％ 分布 多發性骨髓瘤患者單次給藥或多次給藥1．0mg／m2或1．3mg／m2硼替佐米后，患者體內的分布容積均值的范圍是489～1884L／m2，這說明硼替佐米可廣泛分布于外周組織。濃度為100～1000ng／ml時，硼替佐米與人體血漿蛋白的平均結合率為83％。 代謝 利用人體肝微粒體和互補脫氧核糖核酸（cDNA）表達的細胞色素P450同工酶進行的體外研究顯示，硼替佐米主要通過細胞色素P450酶系的3A4、2C19和1A2酶氧化代謝，少量經2D6和2C9代謝。主要代謝途徑是去硼酸化，形成2個去硼酸化代謝物，再通過羥基化形成幾個代謝產物。去硼酸化的硼替佐米代謝產物無抑制26S蛋白酶體的活性。8名患者給藥后10分鐘和30分鐘的血漿數據顯示，血漿中代謝產物的濃度比原形藥物低。 消除 尚未對硼替佐米在人體內的消除途徑進行研究。 年齡、性別和人種 對104名急性淋巴細胞白血病或急性髓細胞樣白血病兒童患者（2－16歲）靜脈推注1．3mg／m2硼替佐米，每周2次。群體藥代動力學分析顯示，硼替佐米清除率隨著體表面積增加而増加。幾何平均（％CV）清除率為7．79（25％）Lhr／m2，穩態分布體積為834（39％）L／m2，消除半衰期為100（44％）小時。經過體表面積校正的其他人口統計數據，如年、體重和性別，對硼替佐米清除率不產生有臨床意義的影響。在兒童患者中觀察到的體表面積標準化的硼替佐米清除率與成人相似。 尚未評價性別和人種對硼替佐米藥動學的影響。 肝功能損傷的患者 評價了60例癌癥伴肝功能損傷患者對硼替佐米藥代動力學的影響，試驗中硼替佐米劑量范國從0．5到1．3mg／m2。與肝功能正常的患者相比，輕度肝功能損傷不會改變硼替佐米劑量歸一化后的AUC。但在中度或重度肝功能損傷患者中硼替佐米劑量歸一化后的AUC均值會增加約60％。建議中度或重度肝功能損仿的患者使用本品時降低起始劑量，同時應進行嚴密的監測。 腎功能損傷的患者 在一項藥代動力學研究中，不同程度的腎功能損傷患者按肌酐清除率（CrCL）分組：正常（CrCL≥60ml／分鐘／1．73m2，n＝12），輕度（CrCL＝40～59m／分鐘／1．73m2，n＝10），中度（CrCL＝20～39m／分鐘／1．73m2，n＝9）和重度（CrCL＜20ml／分鐘／1．73m2，n＝3）。本研究包括需透析且在透析結束后再給予本品的患者8例。本品靜脈給藥的劑量為0．7－1．3mg／m2，每周2次。本品的暴露量（劑量－校正后的AUC和Cmg）在各組中有可比性。