1、高血壓
本品適用于高血壓的治療。可單獨(dú)應(yīng)用或與其他抗高血壓藥物聯(lián)合應(yīng)用。
高血壓的控制是心血管風(fēng)險(xiǎn)綜合管理的一部分，綜合管理措施可能需要包括：血脂控制、糖尿病管理、抗血栓治療、戒煙、體育鍛煉和限制鈉鹽攝入。
收縮壓或舒張壓的升高均增高心血管風(fēng)險(xiǎn)。在更高的基礎(chǔ)血壓水平上，每毫米汞柱血壓的升高所帶來的絕對風(fēng)險(xiǎn)增加會更高。降低血壓獲得風(fēng)險(xiǎn)降低的相對程度在有不同心血管絕對風(fēng)險(xiǎn)的
人群中是相似的。嚴(yán)重高血壓患者，略微降低血壓就能帶來較大的臨床獲益。
對成人高血壓患者，通常而言，降低血壓可降低心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，主要是卒中、以及心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)。
2、冠心病（CAD）
慢性穩(wěn)定性心絞痛
本品適用于慢性穩(wěn)定性心絞痛的對癥治療。可單獨(dú)應(yīng)用或與其他抗心絞痛藥物聯(lián)合應(yīng)用。
血管痙攣性心絞痛（Prinzmetal\"s 或變異型心絞痛）
本品適用于確診或可疑的血管痙攣性心絞痛的治療。可單獨(dú)應(yīng)用也可與其他抗心絞痛藥物聯(lián)合應(yīng)用。
經(jīng)血管造影證實(shí)的冠心病
經(jīng)血管造影證實(shí)為冠心病，但射血分?jǐn)?shù)≥40％且無心力衰竭的患者，本品可減少因心絞痛住院的風(fēng)險(xiǎn)以及降低冠狀動脈重建術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)。

臨床試驗(yàn)的經(jīng)驗(yàn)
由于臨床試驗(yàn)進(jìn)行的條件存在很大差異，一種藥物在臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率無法與另一種藥物在臨床試驗(yàn)中不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行直接比較，可能也不能反映臨床實(shí)踐中觀察到的發(fā)生率。
苯磺酸氨氯地平片的安全性在美國等國外的臨床研究中有了較為完整的數(shù)據(jù)，涉及患者超過11000名。總體而言，患者對于使用苯磺酸氨氯地平片每日劑量達(dá)10 mg范圍內(nèi)均有較好的耐受性。苯磺酸氨氯地平片治療過程中報(bào)道的不良反應(yīng)，多為輕或中度。在本品10 mg (N=1730) 直接與安慰劑(N=1250)對照的臨床研究中，氨氯地平組由于不良反應(yīng)停藥的僅有1.5％，對比安慰劑組（約1％）沒有顯著性的差別。最常被報(bào)告的比安慰劑頻繁的不良反應(yīng)在下表中體現(xiàn)。與劑量相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率（％）如下：
其他不良反應(yīng)與劑量的相關(guān)性不確定，但是在安慰劑對照研究中發(fā)生率超過1％的包括：
個(gè)別不良反應(yīng)顯示與藥物和劑量相關(guān)，且女性應(yīng)用氨氯地平的不良反應(yīng)發(fā)生率比男性多的顯示如下：
在臨床對照研究、開放研究或上市后應(yīng)用中，患者下列事件的發(fā)生率<1％，但是>0.1％，其相關(guān)性尚不確定，在此列出以提醒醫(yī)生關(guān)注：
心血管系統(tǒng)：心律失常（包括室性心動過速以及房顫）、心動過緩、胸痛、外周局部缺血、暈厥、心動過速、血管炎。
中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)：感覺減退、周圍神經(jīng)病變、感覺異常、震顫、眩暈。
胃腸系統(tǒng)：食欲減退、便秘、吞咽困難、腹瀉、腸胃脹氣、胰腺炎、嘔吐、牙齦增生。
全身：過敏性反應(yīng)、乏力1、背痛、潮熱、全身不適、疼痛、僵直、體重增加、體重下降。
肌肉骨骼系統(tǒng)：關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)病、肌肉痛性痙攣1、肌痛。
精神病學(xué)：性功能障礙（男性1和女性）、失眠、神經(jīng)質(zhì)、抑郁、夢境異常、焦慮、人格障礙。
呼吸系統(tǒng)：呼吸困難1、鼻衄。
皮膚及附屬物：血管性水腫、多形性紅斑、瘙癢1、皮疹1、紅斑疹、斑丘疹。
特殊感覺：視覺異常、結(jié)膜炎、復(fù)視、眼痛、耳鳴。
泌尿系統(tǒng)：尿頻、排尿異常、夜尿。
自主神經(jīng)系統(tǒng)：口干、多汗。
營養(yǎng)代謝：高血糖、口渴。
造血系統(tǒng)：白細(xì)胞減少、紫癜、血小板減少。
在安慰劑對照研究中，這些事件的發(fā)生率小于1％，但是在所有多劑量的研究中，這些副反應(yīng)的發(fā)生率在1％至2％。
常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)在本品治療中并沒有臨床顯著性的變化。血鉀、血糖、甘油三酯、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、尿酸、尿素氮或肌酐均沒有臨床相關(guān)變化。
在CAMELOT及PREVENT研究中，其不良反應(yīng)與前面報(bào)告的相似（見上）。外周性水腫是最常見的不良事件。
上市后報(bào)告
因?yàn)檫@些反應(yīng)由未知樣本量的人群自愿報(bào)告，因此無法可靠評價(jià)發(fā)生頻率或確定與藥物暴露的因果關(guān)系。
以下上市后應(yīng)用中發(fā)生的事件罕有報(bào)道，與藥物的相關(guān)性尚未確定：男性乳房增大。在上市后應(yīng)用中，有患者出現(xiàn)黃疸與轉(zhuǎn)氨酶明顯增高（多與膽道梗阻或肝炎的表現(xiàn)相一致）而需要住院治療，其可能和氨氯地平相關(guān)。
上市后報(bào)告表明：錐體外系疾病可能和使用苯磺酸氨氯地平有關(guān)。
在以下患者中使用苯磺酸氨氯地平?jīng)]有發(fā)現(xiàn)其他的安全性問題：慢性阻塞性肺病、代償良好的充血性心力衰竭、冠心病、外周血管性疾病、糖尿病以及血脂異常。

1. 低血壓
癥狀性低血壓可能發(fā)生，特別是在嚴(yán)重的主動脈狹窄患者中。因本品的擴(kuò)血管作用是逐漸產(chǎn)生的，服用本品后發(fā)生急性低血壓的情況罕有報(bào)道。
2. 心絞痛加重或心肌梗死
極少數(shù)患者，特別是伴有嚴(yán)重冠狀動脈阻塞性疾病的患者，在開始使用苯磺酸氨氯地平治療或增加劑量時(shí)，可出現(xiàn)心絞痛惡化或發(fā)生急性心肌梗死。
3. 肝功能受損病人的使用
因本品通過肝臟大量代謝，并且肝功能不全患者的血漿清除半衰期（t1/2）為56 小時(shí)，因此本品用于重度肝功能不全患者時(shí)應(yīng)緩慢增量。

妊娠
風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)
上市后報(bào)告中關(guān)于孕婦使用絡(luò)活喜的可用數(shù)據(jù)有限，不足以確定主要出生缺陷和流產(chǎn)的 藥物相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。對于孕婦和胎兒在妊娠期高血壓控制不佳存在風(fēng)險(xiǎn)[見“疾病相關(guān)的孕婦和/ 或胚胎/胎兒風(fēng)險(xiǎn)”]。在動物生殖研究中，以最大推薦人用劑量（MRHD）的大約 10 倍和 20 倍劑量分別向器官形成期的孕鼠和孕兔經(jīng)口給予馬來酸氨氯地平時(shí)，沒有觀察到發(fā)育受到不 良影響的證據(jù)。但大鼠的產(chǎn)仔數(shù)顯著減少（減少大約 50％），且宮內(nèi)死胎數(shù)量顯著增加（增 加大約 5 倍）。研究已證明，氨氯地平在該劑量下能夠延長大鼠的妊娠期和產(chǎn)程[見“動物 數(shù)據(jù)”]。
適用人群出現(xiàn)主要出生缺陷和流產(chǎn)的預(yù)計(jì)背景風(fēng)險(xiǎn)尚不明確。所有妊娠均有出生缺陷、 流產(chǎn)或其他不良結(jié)果的背景風(fēng)險(xiǎn)。在美國普通人群中，臨床確診妊娠的主要出生缺陷和流產(chǎn) 的預(yù)計(jì)背景風(fēng)險(xiǎn)分別為 2％ - 4％ 和 15％ - 20％。
疾病相關(guān)的孕婦和/或胚胎/胎兒風(fēng)險(xiǎn)
妊娠期高血壓增加孕婦出現(xiàn)先兆子癇、妊娠糖尿病、早產(chǎn)和分娩并發(fā)癥（例如，需要剖 宮產(chǎn)和產(chǎn)后出血）的風(fēng)險(xiǎn)。高血壓增加胎兒出現(xiàn)宮內(nèi)生長受限和宮內(nèi)死胎的風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)仔細(xì)監(jiān) 測有高血壓的孕婦，并予以相應(yīng)的管理。
動物數(shù)據(jù)
當(dāng)妊娠大鼠及兔在各自的主要器官形成時(shí)期經(jīng)口接受高達(dá) 10 mg 氨氯地平/kg/天（按 體表面積算，分別為 MRHD 的 10 倍和 20 倍）的馬來酸氨氯地平時(shí)，未發(fā)現(xiàn)致畸性或其 他胚胎/胎兒毒性。然而在大鼠交配前、整個(gè)交配和受孕期間接受馬來酸氨氯地平（劑量相 當(dāng)于 10 mg 氨氯地平/kg/天）治療 14 天的大鼠中，觀察到窩數(shù)顯著減少（大約 50％），子宮 內(nèi)死亡數(shù)量顯著增加（約 5 倍）。研究已證明，馬來酸氨氯地平在該劑量下能夠延長大鼠的 受孕期和分娩期。
哺乳
風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)
基于已發(fā)表的臨床哺乳研究的有限數(shù)據(jù)，人乳中存在氨氯地平，估計(jì)嬰兒相對劑量的 中位數(shù)為 4.2％。尚未觀察到氨氯地平對母乳喂養(yǎng)嬰兒產(chǎn)生不良反應(yīng)。關(guān)于氨氯地平對乳汁 生成的影響，尚無可用數(shù)據(jù)。

苯磺酸氨氯地平為 CYP3A 弱抑制劑，可能增加 CYP3A 底物濃度。
1.1 其它藥物對氨氯地平的影響（見[藥代動力學(xué)]）
CYP3A 抑制劑
與中度和強(qiáng)度 CYP3A4 抑制劑（蛋白酶抑制劑，唑類抗真菌劑，大環(huán)內(nèi)酯類如紅霉素或 克拉霉素，維拉帕米或地爾硫卓）合用，可導(dǎo)致氨氯地平全身性暴露量增加，并可能需要減 少劑量。氨氯地平與 CYP3A 抑制劑同服時(shí)，應(yīng)監(jiān)測低血壓及水腫癥狀，以確定是否需調(diào)整劑量。
CYP3A 誘導(dǎo)劑
當(dāng)與已知 CYP3A4 誘導(dǎo)劑合用時(shí)，氨氯地平的血藥濃度變化較大。無論合用藥物時(shí)還是 用藥后，均需要密切監(jiān)測血壓，必要時(shí)進(jìn)行劑量調(diào)整。特別是使用強(qiáng)度 CYP3A4 誘導(dǎo)劑（利 福平、貫葉連翹提取物等）時(shí)。
西地那非
當(dāng)西地那非和氨氯地平合用時(shí)，每種藥品獨(dú)立發(fā)揮各自的降壓效果，故應(yīng)監(jiān)測低血壓狀況。
1.2 氨氯地平對其它藥物的影響（見[藥代動力學(xué)]）
辛伐他汀
辛伐他汀與氨氯地平合用會增加辛伐他汀的暴露量。服用氨氯地平的患者應(yīng)將辛伐他汀 劑量限制在 20 mg/日以下。
免疫抑制劑
合用時(shí)，氨氯地平可增加環(huán)孢素或他克莫司的全身性暴露量。建議對環(huán)孢素和他克莫 司的血谷濃度經(jīng)常監(jiān)測，并在適當(dāng)?shù)臅r(shí)候調(diào)整劑量。

嚴(yán)重過量可能導(dǎo)致外周血管過度擴(kuò)張伴有顯著的低血壓以及反射性心動過速。人體研究中，本品有意過量應(yīng)用的資料有限。
分別給予小鼠和大鼠等價(jià)于40 mg 氨氯地平/kg 和100 mg 氨氯地平/kg 的馬來酸氨氯地平單次口服劑量可導(dǎo)致死亡。給予犬等價(jià)于氨氯地平≥4mg/kg 的馬來酸氨氯地平（根據(jù)mg/m2 換算，為人類最大推薦劑量的至少11 倍）單次口服劑量引起明顯的周圍血管擴(kuò)張和低血壓。
如果有超大量服藥，應(yīng)積極進(jìn)行心肺監(jiān)測。頻繁的血壓測量十分必要。如果發(fā)生低血壓，應(yīng)提供心血管支持治療，包括將四肢抬高以及準(zhǔn)確補(bǔ)液。如果應(yīng)用這些保守治療，低血壓仍然不緩解，可考慮給予血管收縮劑（如：苯腎上腺素），注意循環(huán)液體量和尿量。由于本品與血漿蛋白結(jié)合率高，所以透析治療是無益的。靜脈注射葡萄糖酸鈣可能有益于 逆轉(zhuǎn)鈣通道阻滯的影響。在某些病例中，洗胃可能具有一定必要性。在健康志愿者中，給 予氨氯地平 10mg 后 2 小時(shí)使用活性炭，氨氯地平的吸收率下降。

藥理作用
氨氯地平是一種二氫吡啶鈣拮抗劑（亦稱鈣離子拮抗劑或慢通道阻滯劑），它能夠抑制鈣離子跨膜進(jìn)入血管平滑肌和心肌。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明氨氯地平與二氫吡啶及非二氫吡啶的結(jié)合位點(diǎn)均可結(jié)合。心肌和血管平滑肌的收縮過程依賴于細(xì)胞外鈣離子通過離子通道進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)來完成。氨氯地平可選擇性抑制鈣離子跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，對血管平滑肌細(xì)胞的作用要比心肌細(xì)胞的作用強(qiáng)。體外實(shí)驗(yàn)可觀察到該藥存在負(fù)性肌力作用，但臨床治療劑量在活體動物實(shí)驗(yàn)中未觀察到這一作用。氨氯地平不影響血清鈣的濃度。在生理酸堿度范圍內(nèi)，氨氯地平是一種離子化的復(fù)合物（pKa=8.6），通過與鈣通道受體在結(jié)合位點(diǎn)緩慢地結(jié)合／分解實(shí)現(xiàn)其逐步起效的作用。
氨氯地平是一個(gè)外周動脈血管擴(kuò)張劑，它直接作用于血管平滑肌，從而降低外周血管阻力和血壓。
氨氯地平能夠緩解心絞痛的具體機(jī)制還未完全確定，但考慮與以下因素有關(guān)：
勞力型心絞痛：氨氯地平通過降低外周血管阻力（心臟后負(fù)荷）使心率-收縮壓乘積降低，實(shí)現(xiàn)不同運(yùn)動量級別的心肌需氧量的下降。
血管痙攣性心絞痛：在體動物試驗(yàn)和體外人冠狀血管試驗(yàn)研究顯示氨氯地平可以抑制血管痙攣，恢復(fù)冠狀動脈以及小動脈的血流灌注，從而適應(yīng)鈣，腎上腺素鉀，血清素以及血栓素A2異構(gòu)體的變化。在血管痙攣性（Prinzmetal\"s或變異型）心絞痛中，氨氯地平的作用主要來自于其對冠狀動脈痙攣的抑制。
藥效學(xué)
血液動力學(xué)：高血壓患者服用治療劑量的苯磺酸氨氯地平后，可引起血管舒張導(dǎo)致仰臥和站立血壓下降。長期給藥，血壓的下降并不伴隨心率或血漿兒茶酚胺濃度的顯著變化。在慢性穩(wěn)定性心絞痛患者的血液動力學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)，快速靜脈內(nèi)給予苯磺酸氨氯地平可降低動脈血壓并增加心率，但是在血壓正常的心絞痛患者的臨床研究中長期口服氨氯地平，對心率或血壓并沒有顯著的影響。
長期口服氨氯地平每日一次，對血壓的控制效果至少維持24小時(shí)。年輕及老年患者的降壓效果均與血漿濃度相關(guān)。應(yīng)用氨氯地平血壓下降的程度也與治療前血壓升高的程度相關(guān)；因此，中度高血壓（舒張壓105-114mmHg）患者的降壓效果要比輕度高血壓（舒張壓90-104mmHg）患者強(qiáng)50％。正常血壓受試者的血壓并沒有顯著的臨床變化（ 1／-2mmHg）。
腎功能正常的高血壓患者，苯磺酸氨氯地平的治療劑量可導(dǎo)致腎血管阻力下降，腎小球?yàn)V過率增加，以及有效腎血流增加，不影響濾過分?jǐn)?shù)和蛋白尿。
與其他鈣離子通道拮抗劑一樣，在正常心功能的患者應(yīng)用苯磺酸氨氯地平治療后，心臟功能的血液動力學(xué)檢測在靜止和運(yùn)動（或踏步）時(shí)均顯示心臟指數(shù)有小幅度的增加，且不伴有dP／dt或左心室舒張末期壓或體積的變化。在血液動力學(xué)的研究中，動物或人體應(yīng)用治療劑量范圍內(nèi)的苯磺酸氨氯地平，即便是在人體中與β受體阻滯劑聯(lián)合應(yīng)用，也均沒有出現(xiàn)負(fù)性肌力作用。在正常健康人及代償良好的心衰患者中使用其他具有顯著的負(fù)性肌力作用的藥物也有相似的發(fā)現(xiàn)。
電生理學(xué)作用：活體動物實(shí)驗(yàn)和臨床實(shí)驗(yàn)中，苯磺酸氨氯地平不影響竇房結(jié)或房室傳導(dǎo)功能。慢性穩(wěn)定性心絞痛患者，靜脈給藥10mg, A-H、H-V 傳導(dǎo)以及起搏后竇房結(jié)恢復(fù)時(shí)間并沒有顯著性的改變。β-阻滯劑與苯磺酸氨氯地平聯(lián)合用藥患者亦可觀察到類似結(jié)果。在高血壓或心絞痛患者中聯(lián)合應(yīng)用氨氯地平以及β受體阻滯劑的臨床研究中，未觀察到對心電圖參數(shù)的不良影響。僅有心絞痛的患者，應(yīng)用氨氯地平?jīng)]有改變心電圖的傳導(dǎo)間期，亦沒有增加AV 傳導(dǎo)阻滯。
毒理研究
遺傳毒性：
馬來酸氨氯地平在基因或染色體水平的遺傳毒性試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。
生殖毒性：
大鼠（雄性大鼠交配前 64 天起，雌性大鼠交配前 14 天起）經(jīng)口給予馬來酸氨氯地平劑 量達(dá) 10mg/kg/天（以氨氯地平計(jì)，按體表面積換算，相當(dāng)于體重為 50kg 人體最大推薦劑量 10mg 的 8 倍），未見對生育力的明顯影響。妊娠大鼠和兔在各自的主要器官形成時(shí)期經(jīng)口 給予馬來酸氨氯地平劑量達(dá) 10 mg /kg/天（分別約為人最大推薦劑量的 10 倍和 20 倍）， 未見對胚胎胎仔生長發(fā)育的明顯影響。然而在大鼠交配前、整個(gè)交配和受孕期間經(jīng)口給予馬 來酸氨氯地平 10mg/kg/天，給藥 14 天，可見窩數(shù)明顯減少（大約 50％），宮內(nèi)死胎數(shù)量明 顯增加（約 5 倍），且顯示該劑量水平的馬來酸氨氯地平能夠延長大鼠的受孕期和分娩期。
致癌性：
小鼠和大鼠摻食法經(jīng)口給予馬來酸氨氯地平 0.5、1.25 和 2.5 mg/kg/日，連續(xù)給藥 2 年，未見致癌作用，小鼠高劑量大約相當(dāng)于人最大推薦劑量，大鼠高劑量約為人最大推薦劑 量的 2 倍。

給予口服苯磺酸氨氯地平治療劑量后，6～12小時(shí)血藥濃度達(dá)至高峰，絕對生物利用度約為64～90％，苯磺酸氨氯地平的生物利用度不受攝入食物的影響。
氨氯地平通過肝臟被廣泛（約90％）代謝為無活性的代謝產(chǎn)物，其他10％以原藥形式排出，60％的代謝物經(jīng)尿液排出，體外研究表明，在高血壓患者中，血漿蛋白結(jié)合率約為93％。其血漿清除率為雙相性，終末消除半衰期約為35～50小時(shí)。連續(xù)每日給藥7～8天后，氨氯地平的血藥濃度達(dá)至穩(wěn)態(tài)。
氨氯地平的藥代動力學(xué)不受腎功能損害的影響。因此腎功能衰竭患者仍應(yīng)接受常規(guī)初始劑量治療。
老年患者以及肝功能衰退患者，氨氯地平的藥物清除率減慢，從而導(dǎo)致曲線下面積（AUC）增加約40-60％，因此可能需要選用較低的起始劑量。在中重度心衰患者中也觀察到了相似的AUC增加。
兒童患者：在62名年齡6歲至17歲的兒童高血壓患者中進(jìn)行了1.25mg至20mg苯磺酸氨氯地平的治療，體重校正后的藥物清除率和分布容積與成年人相似。
藥物相互作用
體外數(shù)據(jù)顯示氨氯地平不影響地高辛、苯妥英、華法林或吲哚美辛與人血漿蛋白的結(jié)合。
其它藥物對氨氯地平的影響 與西咪替丁、鎂鋁氫氧化物抗酸藥、西地那非、葡萄柚汁合用，對氨氯地平的暴露量無影響。
CYP3A 抑制劑
在老年高血壓患者中日劑量 180 mg 地爾硫卓與 5 mg 氨氯地平同服，導(dǎo)致氨氯地平全 身暴露量增加 60％。在健康志愿者中與紅霉素同服未顯著影響氨氯地平全身暴露量。但 CYP3A4 強(qiáng)抑制劑（如酮康唑、克拉霉素）可能會大幅增加氨氯地平血藥濃度（見[藥物相互作用]）。
氨氯地平對其它藥物的影響 合用氨氯地平不改變阿托伐他汀、地高辛、乙醇（酒精）的暴露量，和華法林的凝血酶原反應(yīng)時(shí)間。
辛伐他汀：多劑量 10 mg 氨氯地平與 80 mg 辛伐他汀合用時(shí)，辛伐他汀的暴露量比單 獨(dú)使用辛伐他汀增加了 77％（見[藥物相互作用]）。
環(huán)孢素：一項(xiàng)在腎移植患者（N=11）中進(jìn)行的前瞻性研究顯示，與氨氯地平同服時(shí)環(huán)孢 素谷濃度水平有平均 40％的提高（見[藥物相互作用]）。
他克莫司：一項(xiàng) CYP3A5 表達(dá)的中國健康志愿者中的前瞻性研究（N = 9）表明，相比單獨(dú)使 用他克莫司，和氨氯地平合用增加他克莫司暴露量 2.5～4 倍。在 CYP3A5 非表達(dá)者（N = 6） 中未觀察到這一發(fā)現(xiàn)。然而，已報(bào)告一位腎移植患者（CYP3A5 非表達(dá)者）對腎移植后高血 壓起始使用氨氯地平，他克莫司血漿暴露增加 3 倍，導(dǎo)致所需使用的他克莫司劑量減少。不 論 CYP3A5 基因型狀態(tài)，不能排除這些藥物相互作用的可能性（見[藥物相互作用]）。