本品為復(fù)方制劑，其活性成份為格隆溴銨和富馬酸福莫特羅。
活性成分：格隆溴銨
化學(xué)名稱：溴化3-羥基-1,1-二甲基吡咯烷基-α環(huán)戊基扁桃酸酯。
分子式：C19H28BrNO3
分子量：398.34
活性成分：富馬酸福莫特羅
化學(xué)名稱：(±)-N-[2-羥基-5-[(1RS)-1-羥基-2[(1RS)-2-(4-甲氧苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯基]甲酰胺富馬酸鹽二水合物。
分子式：(C19H24N204)2?C4H404?2H2O
分子量：840.91 輔料：本品輔料包括疏松顆粒和拋射劑 HFA 134a，疏松顆粒由 1,2-二硬脂酰磷酯酰膽堿(DSPC)和氯化鈣組成。

本品經(jīng)口吸入給藥，每次 2 吸，每日 2 次。本品使用劑量不應(yīng)超過批準(zhǔn)劑量。
給藥方法
本品每罐含 120 吸。罐上附有劑量計(jì)數(shù)器，可顯示剩余吸數(shù)。劑量計(jì)數(shù)器的讀數(shù)在每 10 吸后會(huì)變化一次。當(dāng)吸數(shù)即將用完時(shí)，劑量指示器顯示窗口中讀數(shù)后面的顏色會(huì)變?yōu)榧t色。劑量計(jì)數(shù)器顯示窗中的讀數(shù)為零時(shí)，表示本品已用完應(yīng)棄用。
本品使用前需預(yù)充，以保證每吸中含適當(dāng)?shù)乃幬镌敿?xì)使用方法見使用說明。建議使用前仔細(xì)閱讀該使用說明。
漏服劑量
如果漏服個(gè)劑量，應(yīng)按照正常時(shí)間進(jìn)行下一次給藥。不允許使用雙倍劑量來彌補(bǔ)漏服劑量。
老年患者
老年患者無需調(diào)整劑量。
兒童和青少年
尚無本品在 18 歲以下兒童和青少年中用于 COPD 適應(yīng)癥的研究資料。

1.哮喘相關(guān)嚴(yán)重不良事件住院治療、插管治療、死亡
尚不明確本品在哮喘患者中應(yīng)用的安全性和有效性, 本品不用于治療哮喘(見[禁忌]）。
?LABA 作為單藥治療哮喘[不使用吸入性糖皮質(zhì)激素(ICS)與哮喘相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。對(duì)照臨床試驗(yàn)的現(xiàn)有數(shù)據(jù)也表明, 使用 LABA 作為單藥治療會(huì)增加兒童和青少年患者哮喘相關(guān)的住院風(fēng)險(xiǎn)。上述發(fā)現(xiàn)被認(rèn)為是 LABA 類藥物單藥治療的類效應(yīng)。當(dāng)使用 LABA ICS 固定劑量復(fù)方制劑時(shí), 大型臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)均顯示，與 ICS 單藥治療相比，哮喘相關(guān)嚴(yán)重不良事件(住院治療、插管治療、死亡)的風(fēng)險(xiǎn)未顯著增加。
一項(xiàng)在美國進(jìn)行、為期 28 周，基于哮喘常規(guī)治療基礎(chǔ)上增加另一種 LABA(沙美特羅)或安慰劑，比較其安全全性的臨床試驗(yàn)顯示，接受沙美特羅治療受試者的哮喘瑞相關(guān)死亡率增加(沙美特羅組為 13/13176vs 安慰劑組為 3/13179，RR：4.37，95％Cl：1.25，15.34)。哮喘相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)被認(rèn)為是 LABA(包括本品活性成份之一富馬酸福莫特羅)的類效應(yīng)。
?尚無充足的臨床研究證實(shí)接受本品治療患者的哮喘相關(guān)死亡率會(huì)增加。
?現(xiàn)有數(shù)據(jù)未表明使用 LABA 類藥物會(huì)增加 COPD 患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。
2.疾病加重和急性發(fā)作
COPD 急性加重可能危及生命，所以在此種情況下不得開始使用本品。尚未在急性加重 COPD 患者中研究本品，本品不適用于此類疾病狀況。
本品不得用于急性癥狀的緩解，即不作為支氣管痙攣急性發(fā)作的救急藥物。未研究本品對(duì)急性癥狀的緩解情況且不得使用額外劑量緩解急性癥狀。應(yīng)使用吸入性短效β2-受體激動(dòng)劑治療急性癥狀。
規(guī)律使用(如，每日 4 次)吸入短效β2-受體激動(dòng)劑的患者在開始本品治療時(shí)，應(yīng)停用短效 2 受體激動(dòng)劑，并且僅允許在緩解急性呼吸道癥狀時(shí)使用短效β2-受體激動(dòng)劑。開具本品處方時(shí)，醫(yī)生還應(yīng)開具吸入性短效β2-受體激動(dòng)劑處方，并指導(dǎo)患者使用。吸入性β2-受體激動(dòng)劑使用增加表明疾病加重,需要就醫(yī)。
COPD 加重可僅數(shù)小時(shí)急性發(fā)作，或慢性發(fā)生長達(dá)數(shù)天或更長時(shí)間。如果本品無法繼續(xù)控制支氣管收縮癥狀，或患者吸入的短效β2-受體激動(dòng)劑有效性減弱，或患者需要吸入比平時(shí)更多的短效β2-受體激動(dòng)劑，都可能是疾病加重的標(biāo)志。此時(shí)，應(yīng)立刻進(jìn)行患者再評(píng)估并重新制訂 COPD 治療方案。在這種情況下，增加每日劑量而超出本品推薦劑量的使用是不恰當(dāng)?shù)摹?
3.本品的使用過度和與其他長效β2-受體激動(dòng)劑的合用
與其他含β2-腎上腺素藥物的吸入藥物一樣，本品使用頻率不應(yīng)超過推薦頻率，使用劑量不應(yīng)超過推薦劑量，不應(yīng)與其他含 LABA 的藥物合用，否則可能導(dǎo)致藥物過量。曾有報(bào)道，過度使用吸入性擬交感神經(jīng)藥物與具有臨床意義的心血管作用和死亡率相關(guān)。使用本品的患者不得因任何原因使用含 LABA 的其他藥物(見[藥物相互作用])。
4.矛盾性支氣管痙攣
與其他吸入用藥一樣，本品可引起矛盾性支氣管痙攣，可能危及生命。本品給藥后如果發(fā)生矛盾性支氣管痙攣，應(yīng)馬上用吸入性短效支氣管擴(kuò)張劑治療，且立即中止使用本品，并采用替代療法。
5.速發(fā)型超敏反應(yīng)
據(jù)報(bào)道，在給予本品的組成成份格隆溴銨或富馬酸福莫特羅后，可誘發(fā)速發(fā)型超敏反應(yīng)。如果出現(xiàn)變態(tài)反應(yīng)的體征，尤其是血管神經(jīng)性水腫（包括呼吸困難或吞咽困難，舌體、口唇和面部腫脹)、蕁麻疹或皮疹，應(yīng)立即停用本品，并考慮其他治療方法。
6.心血管作用
與其它β2-受體激動(dòng)劑一樣，富馬酸福莫特羅可在一些患者中產(chǎn)生具有臨床意義的心血管效應(yīng)，表現(xiàn)為心率增加、收縮壓或舒張壓升高或出現(xiàn)相關(guān)癥狀。如發(fā)生上述反應(yīng)，需要停用本品。另外已有受體激動(dòng)劑引起心電圖改變的報(bào)告，例如 T 波低平、QTc 間期延長、ST 段壓低，但尚不清楚這些發(fā)現(xiàn)的臨床意義。
因此，心血管疾病患者尤其是冠狀動(dòng)脈供血不足、心律失常和高血壓患者應(yīng)慎用本品。
7.合并癥
與所有含擬交感神經(jīng)胺類的藥物一樣，患驚厥疾病或甲狀腺功能亢進(jìn)或?qū)M交感神經(jīng)胺類非常敏感的患者應(yīng)慎用本品。據(jù)報(bào)道，相關(guān)β2-受體激動(dòng)劑沙丁胺醇靜脈給藥時(shí)，可使原有的糖尿病和酮癥酸中毒加重。
8.低鉀血癥和高血糖癥
在部分患者中，使用β2-受體激動(dòng)劑可能會(huì)誘發(fā)顯著的低鉀血癥，其機(jī)制可能是鉀離子流向細(xì)胞內(nèi)，這可能會(huì)導(dǎo)致心血管不良反應(yīng)。血鉀降低通常呈一過性，不需要補(bǔ)充治療。β2-受體激動(dòng)劑可能會(huì)在部分患者中誘發(fā)一過性高血糖癥。兩項(xiàng)為期 24 周的臨床研究和一項(xiàng)為期 28 周的安全性延展研究在患 COPD 的受試者中評(píng)價(jià)本品顯示，無證據(jù)表明接受本品治療會(huì)對(duì)血糖或血鉀造成影響。
9.閉角型青光眼加重
閉角型青光眼患者應(yīng)慎用本品。處方醫(yī)生和患者應(yīng)警惕出現(xiàn)急性閉角型青光眼體征和癥狀(如結(jié)膜充血和角膜水腫產(chǎn)生的眼痛或不適、視物模糊、紅眼相關(guān)的視覺暈輪或彩色影像)。告知患者出現(xiàn)上述癥狀或體征時(shí)立即就醫(yī)。
10.尿潴留加重
尿潴留患者應(yīng)慎用本品。處方醫(yī)生和患者，特別是對(duì)于前列腺增生或膀胱頸梗阻患者，應(yīng)警惕出現(xiàn)尿潴留體征和癥狀如，排尿困難、尿痛)。告知患者出現(xiàn)上述癥狀或體征時(shí)立即就醫(yī)。
11.肝損害
本品尚未在肝損害患者中開展藥代動(dòng)力學(xué)研究，但是，因富馬酸福莫特羅主要經(jīng)肝代謝清除，肝功能受損可能導(dǎo)致富馬酸福莫特羅在血漿中蓄積。因此，應(yīng)密切監(jiān)測肝病患者。
12.腎損害
本品尚未在腎損害患者中開展藥代動(dòng)力學(xué)研究，對(duì)于重度腎功能損害(肌酐清除率 30 ml/min/1.73m2)或需要透析的終末期腎病患者，只有當(dāng)預(yù)期獲益超過潛在風(fēng)險(xiǎn)，才可以考慮使用本品。
13.慢性阻塞性肺疾病是一種進(jìn)行性加重的疾病，為了持續(xù)改善氣道阻塞的癥狀，建議患者長期規(guī)律使用本品。
14.運(yùn)動(dòng)員慎用。
15.對(duì)駕駛和機(jī)械操作能力的影響
尚無使用本品對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力影響的相關(guān)關(guān)研究。根據(jù)藥理學(xué)特征，考慮本品對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力沒有明顯的影響。

1.妊娠
致畸作用:
妊娠 C 級(jí)。尚無本品或其單個(gè)成份格隆溴銨和富馬酸福莫特羅在妊娠婦女中實(shí)施的充分且良好對(duì)照的研究。因動(dòng)物生殖研究無法完全預(yù)測人體反應(yīng)，故妊娠期間，僅在論證對(duì)胎兒預(yù)期獲益大于潛在風(fēng)險(xiǎn)時(shí)才可考慮使用本品。建議正在服用本品的婦女，如發(fā)生妊娠，應(yīng)咨詢醫(yī)生。
人體單次給藥研究顯示，極少量格隆溴銨可穿透胎盤屏障。
2.分娩
關(guān)于本品對(duì)早產(chǎn)或足月產(chǎn)婦女的影響，尚未實(shí)施充分嚴(yán)格的對(duì)照研究。 因?yàn)棣?-受體激動(dòng)劑可潛在影響宮縮，因此僅在論證本品治療的預(yù)期獲益大于潛在風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，才可考慮在分娩期間使用本品。
3.哺乳期婦女
尚不清楚本品是否會(huì)分泌至人乳汁。由于許多藥物會(huì)分泌至人乳汁中，并且在哺乳期大鼠的乳汁中檢測到本品的有效成份之一富馬酸福莫特羅，因此哺乳期婦女應(yīng)慎用本品。由于尚無哺乳期婦女使用本品的充分對(duì)照人體研究數(shù)據(jù)，因此，應(yīng)權(quán)衡藥物對(duì)母親的重要性決定是否中止哺乳或中止本品治療。

本品尚未開展藥物相互作用研究。
腎上腺素藥
慎用任何途徑給予額外的擬腎上腺素藥,因?yàn)楸酒分械囊环N成份福莫特羅可能會(huì)增強(qiáng)其交感神經(jīng)作用(見[注意事項(xiàng)])。
黃嘌呤衍生物、甾體類或利尿藥
合并使用黃嘌呤衍生物、甾體類或利尿藥治療可增強(qiáng)β2腎上腺素受體激動(dòng)劑(例如本品的一種成份福莫特羅的降血鉀作用。
非保鉀利尿劑
β2-受體激動(dòng)劑會(huì)導(dǎo)致非保鉀利尿劑(如髓袢利尿劑或噻嗪類利尿劑)給藥可能弓|起的ECG變化和/或低鉀血癥出現(xiàn)急性加重,尤其當(dāng)用藥劑量超過β2受體激動(dòng)劑自推薦劑量時(shí)。在兩項(xiàng)24周安慰劑對(duì)照研究期間，約17％的COPD受試者服用過非保鉀利尿劑。本品治療組和安慰劑治療組服用非保鉀利尿劑的受試者之間不良事件發(fā)生率相似。此外，在兩項(xiàng)24周研究期間服用非保鉀利尿劑的受試者中，未發(fā)現(xiàn)有證據(jù)表明本品與安慰劑相比對(duì)血鉀有治療作用。但是，建議慎用本品與非保鉀利尿劑合用。
單胺氧化酶抑制劑.三環(huán)抗抑郁藥、QTc間期延長藥
與其他2受體激動(dòng)劑一樣將本品給予正在接受單胺氧化酶抑制劑或三環(huán)抗抑郁藥或已知可延長QTc間期的其他藥物的患者時(shí)應(yīng)特別謹(jǐn)慎，因?yàn)?上述藥物可能會(huì)加強(qiáng)腎上腺素受體激動(dòng)劑對(duì)心血管系統(tǒng)的作用。已知可延長QTc間期的藥物可導(dǎo)致室性心律失常風(fēng)險(xiǎn)升高。
β-受體阻滯劑
β-腎上腺素受體拮抗劑(β受體阻滯劑)和本品聯(lián)合用藥時(shí)可能會(huì)產(chǎn)生藥物相互作用。β-受體阻滯劑不僅可阻斷β2受體激動(dòng)劑的治療作用，還會(huì)導(dǎo)致COPD患者發(fā)生重度支氣管痙攣。因此，通常情況下COPD患者不得接受β-受體阻滯劑治療。但在某些情況下，例如，對(duì)于心肌梗死后需要預(yù)防治療的COPD患者尚無β受體阻滯劑的替代治療。此時(shí)，可以考慮使用心臟選擇性的-受體阻滯劑，但應(yīng)慎用。
抗膽堿藥
本品與抗膽堿能藥合用時(shí)，可能出現(xiàn)疊加相互作用。因此，應(yīng)避免本品與其他含抗膽堿能藥的合用，否則可能導(dǎo)致抗膽堿能藥物的不良反應(yīng)增加(見[注意事項(xiàng)]和[不良反應(yīng)])。

本品臨床開發(fā)項(xiàng)目包括 3 項(xiàng)(研究 1、研究 2 和研究 3)在中度至重度 COPD 受試者中進(jìn)行的為期 24 周的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、平行分組研究，目的是評(píng)價(jià)本品對(duì)肺功能的療效。3 項(xiàng) 24 周確證研究共包括 5450 名年齡為 40-80 歲、吸煙史大于或等于 10 包-年、沙丁胺醇給藥后 FEV1 小于 80％ 正常預(yù)計(jì)值且 FEV1/FVC 比值小于 0.7 的臨床確診為 COPD 的受試者。實(shí)驗(yàn) 1、2 主要在美國、澳大利亞和新西蘭進(jìn)行，大多數(shù)患者為男性(56％）和高加索人(91％)，平均年齡為 63 歲，平均吸煙史為 51 包-年(54％ 為目前吸煙者)。篩選期間，支氣管擴(kuò)張劑給藥后平均 FEV1 測值百分比為 51％（范圍：19％-82％)，平均可逆性百分比為 20％(范圍：-32％~135％)。實(shí)驗(yàn) 3 主要在亞洲、歐洲、北美進(jìn)行，主要目的是支持在中國、日本和俄羅斯的注冊(cè)。實(shí)驗(yàn) 3 共入組 1756 名受試者，大多數(shù)患者來自亞洲(n = 714,40.7％,其中中國患者入組 480 例)，其次是美國(n = 496,28.2％)，歐洲(n = 476,27.1％）和俄羅斯(n = 70,4.0％)。大多數(shù)患者為男性(74％)，平均年齡為 64 歲，平均吸煙史為 46 包-年(45％ 為目前吸煙者)。篩選期間，支氣管擴(kuò)張劑給藥后平均 FEV1 預(yù)測值百分比為 47％(SD,13.6％)，平均可逆性百分比為 17.4％(SD,14.8％）。
3 項(xiàng)研究對(duì)每日 2 次(BID)給予本品(格隆溴銨/富馬酸福莫特羅)18 μg/9.6 μg、格隆溴銨 18 μg、富馬酸福莫特羅 9.6 μg 安慰劑進(jìn)行評(píng)價(jià)。研究 1 還包括開放性陽性對(duì)照組。主要終點(diǎn)是第 24 周時(shí)與安慰劑、格隆溴銨 18 μg BID 和富馬酸福莫特羅 9.6μgBID 相比,FEV1 谷值相對(duì)基線變化。對(duì)本品與格隆溴銨 18 μg 和富馬酸福莫特羅 9.6 μg 比較結(jié)果進(jìn)行評(píng)估，以評(píng)價(jià)單個(gè)成份對(duì)本品治療作用的影響。在 3 項(xiàng)研究中，與安慰劑、格隆溴銨 18 μg 和富馬酸福莫特羅 9.6 μg 相比，本品顯示第 24 周 FEV1 谷值相對(duì)基線變化出現(xiàn)大幅度增加(表 2)
根據(jù)現(xiàn)有有限數(shù)據(jù)，不同年齡、性別、氣流受阻程度、GOLD 分級(jí)、吸煙狀況或吸入性糖皮質(zhì)激素使用情況的 FEV，谷值出現(xiàn)一致性改善。
在研究 1 和研究 2 中，在整個(gè) 12 小時(shí)給藥間隔時(shí)間內(nèi)，第 1 天和第 12 周時(shí)對(duì)受試者子集(分別為 n = 718 和 n = 585)進(jìn)行連續(xù)肺活量測定評(píng)價(jià)。研究 1 結(jié)果請(qǐng)見圖 1。
研究 2 中，本品的 FEV1AUC0-12 h結(jié)果與在研究 1 中觀察到的結(jié)果相似。
圖 1-第 1 天和第 12 周(研究 1)第 1 天時(shí)的 FEV1相對(duì)基線變化
在 3 項(xiàng)研究中，F(xiàn)EV1峰值指在研究藥物給藥后 2 小時(shí)內(nèi)記錄的 FEV1 最大值。
第 24 周，研究 1、研究 2 和研究 3 中本品與安慰劑組相比平均 FEV1峰值相對(duì)基線改善分別為 291 mL(95％Cl:252,331)、267 ml(95％Cl:226,308)和 303 mL(95％Cl:266,340)。在研究 1、研究 2 和研究 3 中，基于給藥后 5 分鐘本品與安慰劑相比，F(xiàn)EV1平均增加分別為 187 ml(95％cl:168,205)、186 ml(95％Cl:164,207)和 179 ml(95％Cl:160,198)，本品在首劑量給藥后 5 分鐘顯示支氣管擴(kuò)張治療作用，在項(xiàng)研究中，本品治療組受試者每 日使用的沙丁胺醇緩解藥物用量小于安慰劑治療組受試者。 3 項(xiàng)研究還采用圣喬治呼吸問卷(SGRQ)進(jìn)行生活質(zhì)量評(píng)估。在研究 1 中本品格隆溴銨、富馬酸福莫特羅和安慰劑組的 SGRQ 應(yīng)答率(指以 4 分或大于 4 分改善作為閥值)分別為 37％，30％，35 和 28％，本品 v 格隆溴銨、本品 vs.富馬酸福莫特羅和本品 vs 安慰劑的比值比分別為 1.4(95％Cl:1.1,1.8)， 1.1(95％Cl:0.9,1.5)和 1.5(95％Cl:1.1,2.1）。研究 2，3 中，上述趨勢相似。研究 2，本品 vs 格隆溴銨、本品 vs 富馬酸福莫特羅和本品 vs 安慰劑的比值比分別為1.2(95％Cl:0.9,1.6)、1.3(95％Cl:1.0,1.7)和 1.3(95％Cl: 0.9,1.8)。研究 3 中，本品 vs 格隆溴銨本品 vs 富馬酸福莫特羅和本品 vs.安慰劑的比值比分別為 1.3(95％Cl:0.9,1.6)、1.0(95％Cl:0.8,1.3)和 1.7(95％Cl:1.3,2.4)。
研究 3 采用面談?wù)甙姹?TD 進(jìn)行呼吸困難評(píng)估。研究 3 中本品、格隆溴銨、富馬酸福莫特羅和安慰劑組的整個(gè) 24 周內(nèi) TDI 應(yīng)答率(均值達(dá)到 1 個(gè)或 1 個(gè)以上單位 MCID 閾值的受試者百分比)分別為 57％，47％，53％ 和 37％，本品 vs.格隆溴銨、本品 vs.富馬酸福莫特羅和本品 vs.安慰劑的比值比分別為 1.5(95％Cl:1.2,1.9)，1.1(95％Cl:0.9,1.5)和2.2(95％Cl:1.6,3.1)。

藥理作用
格隆溴銨福莫特羅/吸入氣霧劑是由長效毒蕈堿拮抗劑格隆溴銨和β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑富馬酸福莫特羅組成的復(fù)方制劑。
格隆溴銨
格隆溴銨是一種長效抗毒蕈堿類藥物，通`常稱為長效乙酰膽堿能受體抗劑(LAMA)，對(duì)人體乙酰膽堿能 M1-M5 亞型受體具有相似的親和力，可抑制支氣管平滑肌的 M3 型乙酰膽堿受體而擴(kuò)張氣道。人體和動(dòng)物來源的受體及離體器官研究顯示，其拮抗作用具有競爭性和可逆性。吸入格隆溴銨后產(chǎn)生的支氣管擴(kuò)張作用主要是一種局部特異性作用。
富馬酸福莫特羅
富馬酸福莫特羅是長效選擇性β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑(LABA)，具有舒張支氣管平滑肌，緩解支氣管痙攣的作用。
毒理研究
格隆溴銨
重復(fù)給藥/毒性
采用加壓定量霧化吸入器(pMDI)，大鼠吸入給予格隆溴銨(0.07、0.28 和 0.55 mg/kg/d)連續(xù) 6 個(gè)月，可見喉上皮化生和輕微鼻甲透明變性發(fā)生率呈劑量依賴性增加，為適應(yīng)性反應(yīng)，常見于`嚙齒動(dòng)物吸入研究。本試驗(yàn)未觀察到不良反應(yīng)的劑量(NOAEL)為 0.55 mg/kg/d，犬連續(xù) 6 個(gè)月采用 pMDI 吸入給予格隆溴銨最高達(dá) 0.075 mg/kg/d，未見明顯毒性反應(yīng)。
根據(jù)文獻(xiàn)，大鼠連續(xù) 26 周吸入格隆溴銨 0.09、0.67、4.98 mg/kg/d，可見晶狀體混濁和輕微或點(diǎn)狀白內(nèi)障，可能與經(jīng)鼻吸入給藥導(dǎo)致的眼局部高暴露有關(guān)。在大鼠中進(jìn)行的其他毒蕈堿拮抗劑的長期研究中也可見晶狀體混濁，可能是種屬特異性改變。大鼠中還可見喉部的鱗狀上皮化生，呼吸 上皮/嗅上皮內(nèi)的嗜酸性小球，鼻腔內(nèi)杯細(xì)胞的肥大/增生。恢復(fù)期后，喉和鼻腔內(nèi)的變化仍然明顯。大鼠中可見肺支氣管肺泡連接處輕微上皮改變，認(rèn)為是適應(yīng)性反應(yīng)。 NOAEL 為 0.09 mg/kg/d。 Beagle 犬連續(xù) 39 周吸入給予格隆溴銨，可見一過性心動(dòng)過速、與藥理作用相關(guān)的唾液腺、淚腺、哈氏腺和咽喉部分泌減少，以及呼吸道輕度刺激性組織病理學(xué)改變 NOAEL 為 0.030 mg/kg/d。
遺傳毒性
格隆溴銨 Ames 試驗(yàn)、哺乳動(dòng)物體外微核試驗(yàn)(人成淋巴 TK6 細(xì)胞)、大鼠體內(nèi)微核試^驗(yàn)結(jié)果均為陰性。
生殖毒性
大鼠于交配前至交配后皮下注射格隆溴銨 10 mg/kg/d，對(duì)雌雄大鼠的生育力未見明顯影響。在胚胎胎仔發(fā)育研究中，妊娠大鼠或兔于器官形成期皮下注射格隆溴銨，劑量高于 1 mg/kg/d 時(shí)可見胎仔生長輕微遲滯，10 mg/kg/d 未見對(duì)胎仔存活或發(fā)育產(chǎn)生影響。妊娠大鼠自胚胎著床至哺乳期持續(xù)皮下注射格隆溴銨 0.1，1，10 mg/kg/d，劑量高于 1 mg/kg/d 時(shí)可見母體及子代體重降低，對(duì)子代發(fā)育未見明顯影響。本試驗(yàn) NOAEL 值為 0.1 mg/kg/d。接受哺乳的大鼠幼仔中可檢測到格隆溴銨。
致癌性
在一項(xiàng)為期 2 年的大鼠致癌性研究中，采用 pMDI 經(jīng)鼻吸入給予格隆溴銨，雄性及雌性大鼠劑量分別達(dá) 620.45、684.14 μg/kg/d 時(shí)未見明顯致癌性。
福莫特羅
遺傳毒性
在 Ames 沙門氏菌/微粒體平板試驗(yàn)、小鼠淋巴瘤試驗(yàn)、人淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)和大鼠微核試驗(yàn)中，福莫特羅未表現(xiàn)出致突變性或致染色體斷裂。
生殖毒性
雄性大鼠經(jīng)口給予福莫特羅 15 mg/kg(按 mg/m2計(jì)算，約為成人每天最大推-薦吸入劑量的 7600 倍)，可見生育力和/或生殖行為下降。在另一項(xiàng)單獨(dú)研究中，雄性大鼠經(jīng)口給予福莫特羅 15 mg/kg，可見睪丸小管萎縮、精子碎 片以及附睪精液減少癥。雌性大鼠經(jīng)口給予福莫特羅 15 mg/kg 時(shí)，未見對(duì)生育力的影響。雌性大鼠在器官形成期經(jīng)口給予福莫特羅 ≥ 3 mg/kg(按 mg/m2 計(jì)算，約為成人每天最大推吸入劑量的 1500 倍)，可見胎仔數(shù)量減少、胎仔體重下降和胎仔畸形(臍疝及短頜)。在另一項(xiàng)大鼠胚胎胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，吸入給予福莫特羅 1.2 mg/kg/d(按 mg/m2計(jì)算，約為成人每天最大推薦吸入劑量的 600 倍)，未見對(duì)胚胎胎仔發(fā)育的影響。
妊娠兔在器官形成期經(jīng)口給予福莫特羅 60 mg/kg/d(按 mg/m2計(jì)算，約為成人每天最大推薦吸入劑量的 61000 倍)，胎仔囊下肝囊腫發(fā)生率和骨骼變異發(fā)生率增 3.5 mg/kg/d(按 mg/m2計(jì)算，約為成人每天最大推薦吸入劑量的 3600 倍)劑量下未見對(duì)胚胎胎仔發(fā)育的影響。
大鼠圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)中，經(jīng)口給予 0.21 mg/kg/d 以上劑量的福莫特羅可降低胎仔/子代的存活率，在最高劑量(3.4 mg/kg/d 下，子代發(fā)育、發(fā)育力未見明顯影響。
致癌性
在一項(xiàng)為期 24 個(gè)月的 CD-1 小鼠致癌性研究中，經(jīng)口給予福莫特羅 0.1 mg/kg(按 mg/m2計(jì)算，約為成人每天最大推薦吸入劑量的 25 倍及以上時(shí)，可導(dǎo)致子宮平滑肌瘤發(fā)生率呈劑量相關(guān)性升高。
在一項(xiàng)為期 24 個(gè)月的 SD 大鼠致癌性研究中在吸入劑量為 130 μg/kg(按μg/m2計(jì)算，約為成人每天最大推薦吸入劑量的 5 倍)時(shí)，發(fā)現(xiàn)卵巢系膜平滑肌瘤和子宮平滑肌瘤的發(fā)生率升高。給予吸入劑量為 22 μg/kg(按μg/m2計(jì)算，約為成人每天最大推薦吸入劑量的 10 倍)時(shí)，未發(fā)現(xiàn)腫瘤。
其它β-激動(dòng)劑亦表現(xiàn)出可使雌性嚙齒類動(dòng)物生殖道平滑肌肌瘤的發(fā)生率出現(xiàn)相似的升高。尚不清楚上述發(fā)現(xiàn)與人體用藥的相關(guān)性。
復(fù)方重復(fù)給藥毒性 大鼠連續(xù) 14 天吸入給予格隆溴銨福莫特羅氣霧劑，可見與福莫特羅代謝相關(guān)的血液學(xué)和臨床生化參數(shù)輕微改變，停藥后可恢復(fù)。本試驗(yàn)的 NOAEL 值為 381/71 μg/kg/d(格隆溴銨/富馬酸福莫特羅)。
犬連續(xù) 3 個(gè)月吸入格隆溴銨福莫特羅氣霧劑或單一成份，復(fù)方及福莫特羅組動(dòng)物可見心率加快及肝臟重量增加。病理學(xué)檢查可見肝細(xì)胞質(zhì)腫脹及胸膜下病灶性上皮細(xì)胞肥大/增生和間質(zhì)性纖維化的發(fā)生率增高本試驗(yàn) NOAEL 值為 43/11 μg/kg/d(格隆溴銨/富馬酸福莫特羅)。

吸收
吸入本品后，各/種組份的藥代動(dòng)力學(xué)特征與單獨(dú)使用各活性物質(zhì)時(shí)的特征相似。因此，可以分別考慮各組份的藥代動(dòng)力學(xué)特征。
格隆溴銨
COPD 受試者吸入本品后 5 分鐘達(dá)到 Cmax。在重`復(fù)給予本品后 2-3 天內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)，暴露程度大約高出首劑量給藥后的 2.3 倍。
富馬酸福莫特羅
COPD 受試者吸入本品后 20-60 分鐘達(dá) Cmax在重復(fù)給予本品后 2-3 天內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)，暴露程度大約高出首劑量給藥后暴露范圍的 1.5 倍。
分布
格隆溴銨
根據(jù)群體藥代動(dòng)力學(xué)分析結(jié)果，Vc/F(中央室分布容積)和 V2/F(外周室分布容積)的預(yù)估值分別為 951L 和 2019L。
富馬酸福莫特羅
根據(jù)群體藥代動(dòng)力學(xué)分析結(jié)果，Vc/F(中央室分布容積)和 V2/F(外周室分布容積)的預(yù)估值分別力 948L 和 434L。在濃度范圍為 10-500 nmol/L 時(shí)，福莫特羅的血漿蛋白結(jié)合率范圍為 46％-58％。
代謝 格隆溴銨
根據(jù)已發(fā)表的文獻(xiàn)信息，代謝在格隆溴銨總體消除中發(fā)揮的作用較小。
* 富馬酸福莫特羅*
福莫特羅主要通過直接葡萄糖醛酸化和 O 去甲基化代謝，之后與非活性代謝產(chǎn)物共軛結(jié)合。次要代謝途徑包括去甲酰化和硫酸鹽共軛結(jié)合。經(jīng)證實(shí)，O-去甲基化主要由 CYP2D6 和 CYP2C 介導(dǎo)。
* 消除*
格隆溴銨
靜脈注射(Ⅳ)給予 0.2 mg 放射性標(biāo)記的格隆溴^銨后，給藥后 48 小時(shí)在尿液中回收到 85％ 給藥劑量，部分放射性標(biāo)記物在膽汁中獲得。通過群體藥代動(dòng)力學(xué)分析得出的格隆溴銨終端消除半衰期為 11.8 小時(shí)。
富馬酸福莫特羅
通過同時(shí)給予 4 名健康受試者口服和靜脈注射放射性標(biāo)記福莫特羅研究福莫特羅的排泄。該研究中 62％ 放射性標(biāo)記福莫特羅經(jīng)尿排泄 24％ 經(jīng)糞便排泄。通過群體藥代動(dòng)力學(xué)分析得出的福莫特羅終端消除半衰期為 11.8 小時(shí)。
線性/非線性
經(jīng)口吸入后，觀察到格隆溴銨(劑量范圍：18-144 μg)和富馬酸福莫特羅(劑量范圍：2.4-19.2 μg)的藥代動(dòng)力學(xué)呈線性。
特殊患者人群
年齡、性別、人種/種族或體重的影響
群體藥代動(dòng)力學(xué)分析結(jié)果表明，年齡、性別、人種/種族或體重對(duì)格隆溴銨和福莫特羅藥代動(dòng)力學(xué)的影響無臨床意義。
腎損害
未實(shí)施評(píng)價(jià)腎損害對(duì)格隆溴銨和福莫特羅藥代動(dòng)力學(xué)影響的專項(xiàng)研究。進(jìn)行腎移植的尿毒癥患者靜脈注射(Ⅳ)格隆溴銨后，平均消除-半衰期(46.8 分鐘)比健康患者(18.6 分鐘)顯著延長。對(duì)于平均 AUC(10.6hr-μg/L)、平均血漿清除率(0.43L/hr/kg)和平均 3 小時(shí)尿排泄率(0.7％)，格隆溴銨與對(duì)照藥(分別為 3.7hr-μg/L、1.14L/hr/kg 和 50％）也顯著不同。本品群體藥代動(dòng)力學(xué)分析結(jié)果表明，在患有中度腎損害(酐清除率為 45 ml/min)的 COPD 受試者中預(yù)計(jì)福莫特羅全身暴露量(AUC0-12)比腎功能正常(肌酐清除率為 94 ml/min)的 COPD 受試者大約高 45％。
肝損害
未在肝損害患者中進(jìn)行本品的藥代動(dòng)力學(xué)研究。