用水送服，餐食或餐后服用均可。請勿打開膠囊。 成人的推薦劑量為每日口服300mg，即每次1粒150mg的膠囊，每日兩次，應維持終生治療。 特殊人群： （1）存在出血風險的患者 下面列出了增加出血風險的因素：如，年齡≥75歲，中度腎功能不全[肌酐清除率（CrCL）30～50ml/min]，或接受強效P-糖蛋白（P-gp）抑制劑聯合治療（參見“藥代動力學”中的特殊人群），抗血小板藥物聯合治療或之前曾發生胃腸道出血（參見“注意事項”）等。對于存在上述一種或多種風險因素的患者，醫生可考慮將患者的每日劑量減少為220mg，即每次1粒110mg的膠囊，每日兩次。 （2）腎功能不全患者 在開始本品治療前應通過計算肌酐清除率對腎功能進行評估，并以此排除重度腎功能不全的患者（即CrCL＜30ml/min）中用藥；不推薦在這些人群中給予本品治療（參見“禁忌”）。 輕、中度腎功能不全患者無需調整劑量，對于中度腎功能不全者（肌酐清除率為30～50ml/min），應當每年至少進行一次腎功能評估。在治療過程中，當存在腎功能可能出現下降或惡化的臨床狀況時（如血容量不足、脫水，以及有一些特定的合并用藥），應當對腎功能進行評估。 達比加群可經透析清除；臨床試驗中的該方法應用于臨床的經驗有限。 （3）老年患者 80歲及以上年齡的患者治療劑量為每日220mg，即每次1粒110mg的膠囊，每日兩次。 在老年人中開展的藥代動力學研究顯示，年齡相關的腎功能下降的患者中，藥物暴露會增加。 由于腎功能損傷在老年患者（＞75歲）中很常見，在開始本品治療前應通過計算肌酐清除率對腎功能進行評估，并以此排除重度腎功能不全的患者（即CrCL＜30ml/min）。參見腎功能不全患者的用法用量。 （4）與其他藥物的轉換治療 從本品轉換為腸道外抗凝治療 從本品轉換為腸道外抗凝治療應在本品末次給藥12小時之后進行。 從腸道外抗凝治療轉換為本品治療 應在下一次治療時間前2小時內服用本品，如果患者正在接受維持治療（如靜脈給予普通肝素），則應在停藥時服用本品。 從維生素K拮抗劑轉換為本品治療 應停用維生素K拮抗劑。當INR（凝血酶原國際標準化比值）＜2.0時，可立即給予本品治療。 從本品轉換為維生素K拮抗劑治療： 應當根據患者的肌酐清除率決定何時開始維生素K拮抗劑(VKA)治療： ·當CrCL≥50ml/min時，在達比加群酯停藥前3天開始給予VKA治療； ·當30ml/min≤CrCL＜50ml/min時，在達比加群酯停藥前2天給予VKA治療。 （5）其他 心臟復律：心臟復律過程中，可維持本品治療。 遺漏服藥：若距下次用藥時間大于6小時，仍能服用本品漏服的劑量。如果距下次用藥不足6小時，則應忽略漏服的劑量。不可為彌補漏服劑量而使用雙倍劑量的藥物。

在考察達比加群酯在房顫患者中預防卒中和SEE的效果的關鍵研究中，共隨機入組12091例患者，其中12042例患者接受達比加群酯治療，6059例患者接受達比加群酯每次150mg、每日兩次的治療，5983例患者接受每次110mg、每日兩次的治療。 共有22％接受卒中或SEE預防的房顫患者（長期治療時間最長達3年）出現不良反應。 最常報告的不良反應是出血，大約16.5％接受卒中和SEE預防治療的房顫患者發生不同程度的出血。 雖然臨床試驗中發生頻率很低，但大出血或嚴重出血仍有可能發生，任何位置出血有可能導致殘疾、危及生命或致命性結果。 滿足以下一項或一項以上標準可稱為大出血： 出血伴有血紅蛋白水平至少下降20g/L，或導致需輸血或血細胞至少達2個單位的出血。 在關鍵部位或器官發生癥狀性出血：眼內、顱內、椎管內或伴有骨筋膜室綜合征的肌肉內出血、腹膜后出血、關節內出血或心包出血。 滿足以下一項或一項以上標準的大出血被稱為危及生命的出血：致命性出血、癥狀性顱內出血；伴有血紅蛋白至少下降50g/l的出血；需要輸血或血細胞至少達4個單位的出血，伴有低血壓而需靜脈使用升壓藥的出血；必須外科手術治療的出血。 與接受華法林治療者相比，隨機接受達比加群酯每次110mg、每日兩次的患者，總體粗心、危及生命的出血和顱內出血風險呈顯著下降（P＜0.05）。與華法林相比，隨機接受達比加群酯每次110mg、每日兩次的受試者的大出血風險顯著降低（危險比0.80,[P=0.0026]）。與華法林相比，隨機接受達比加群酯每次150mg、每日兩次的受試者的胃腸道大出血風險顯著增加（危險比1.47,[p=0.0008]），這種情況主要出現在≥75歲的患者中。 各亞組（如：腎功能損害、年齡、抗血小板藥物或P-gp抑制劑等聯合用藥）均表現出達比加群與華法林相比在預防卒中和SEE的方面的益處，以及顱內出血（ICH）風險的下降。在使用抗凝血藥治療時大出血風險增加的特定患者亞組中，達比加群的過高出血風險是由胃腸道出血導致，一般出現在達比加群酯治療開始后的前3～6個月。 心肌梗死 在RE-LY研究中，達比加群酯的年心肌梗死年化事件率為0.82％（達比加群酯110mg、每日兩次）和0.81％（達比加群酯150mg、每日兩次），華法林為0.64％（參見“臨床試驗”）。

已知對活性成分或本品任一輔料過敏者。 ·重度腎功能不全（CrCL＜30ml/min）患者（參見“用法用量”）。 ·臨床上顯著的活動性出血。 ·有大出血顯著風險的疾病或狀況，如當前或近期消化道潰瘍，高出血風險的惡性贅生物，近期腦或脊髓損傷，近期腦、脊髓或眼部手術，近期顱內出血，已知或可疑的食道靜脈曲張，動靜脈畸形，血管動脈瘤或主要脊柱內或腦內血管異常。 ·聯合應用任何其他抗凝藥物，如普通肝素（UFH），低分子肝素（依諾肝素、達肝素等），肝素衍生物（磺達肝葵鈉等），口服抗凝藥（華法林、利伐沙班、阿哌沙班等），除非在由該種治療換至本品或反之（參見“用法用量”），以及UFH用于維持中心靜脈或動脈置管通暢的必要劑量（參見“藥物相互作用”）的這些情況下。 ·有預期會影響存活時間的肝功能不全或肝病。 ·聯合使用環孢菌素、全身性酮康唑、伊曲康唑、他克莫司和決奈達隆（參見“藥物相互作用”）。 ·機械人工瓣膜（參見“注意事項”）。

肝功能不全 房顫相關性卒中和SEE預防的臨床試驗中排除了肝酶增高≥2ULN（正常值上限）的患者。對這一患者亞組無治療經驗，所以不推薦該人群使用本品。 出血風險 與其他所有抗凝藥物一樣，出血風險增高時，應謹慎使用達比加群酯。在接受達比加群酯治療的過程中，任何部位都可能發生出血。如果出現難以解釋的血紅蛋白和/或紅細胞壓積的下降，應注意尋找出血部位。 以下因素與達比加群血藥濃度增高有關：腎功能下降（CrCL 30～50ml/min）、年齡≥75歲、低體重＜50kg或聯合使用強效P-gp抑制劑（如：胺碘酮、奎尼丁或維拉帕米）（參見“用法用量”、“藥物相互作用”和“藥代動力學”。） 在一項預防非瓣膜性房顫成人患者的卒中和SEE研究中，達比加群與胃腸道（GI）大出血發生率較高相關，達比加群酯150mg每日兩次給藥后，大出血發生率出現統計學意義的增加，這種風險增加出現于老年患者（≥75歲）中。使用乙酰水楊酸（ASA）、氯吡格雷或非甾體抗炎藥（NSAID）及存在食管炎、胃炎或需要使用質子泵抑制劑（PPI）或組胺2（H2）-阻滯劑治療的胃食管反流會增加胃腸道出血的風險。在這些房顫患者中，應考慮達比加群酯的劑量為每日220mg，即服用1粒110mg膠囊，每日兩次（參見“用法用量”）。可考慮使用PPI預防GI出血。 聯合應用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）或選擇性5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs）的患者，出血風險可能增加（參見“藥物相互作用”）。 建議在整個治療期內進行密切臨床監測（監測出血或貧血的體征），尤其是當存在合并危險因素時（參見“藥理毒理”）。 表3 總結了可能增加出血風險的因素。請同時參見“禁忌”中的禁忌癥。

抗凝血藥和抗血小板聚集藥 以下與本品聯合使用時可能會增加出血風險的治療缺乏經驗或經驗有限；抗凝藥物如普通肝素（UFH）、低分子肝素（LMWH）、和肝素衍生物（磺達肝葵鈉、地西盧定）、溶栓藥物、維生素K拮抗劑、利伐沙班或其他口服抗凝藥（參見“禁忌”），以及抗血小板聚集藥物如GPIIb/IIIa受體拮抗劑、噻氯匹定、普拉格雷、替格瑞洛、右旋糖苷、磺吡酮（參見“注意事項”）。 從III期研究RE-LY收集的房顫患者的有限數據觀察到，無論達比加群酯還是華法林，聯合使用其他口服或注射用抗凝藥物均增加大出血發生率約2.5倍，主要存在于從一種抗凝藥物換至另一種的情況（參見“禁忌”和“注意事項”）。 保持中央靜脈或動脈導管通暢所需劑量的UFH可使用（參見“禁忌”）。 從III期研究RE-LY收集的房顫患者的數據（參見“臨床試驗”）觀察到，無論達比加群酯還是華法林，聯合使用抗血小板藥物ASA或氯吡格雷均可導致大出血發生率加倍（參見“注意事項”）。 氯吡格雷：在一項納入健康年輕男性志愿者的臨床I期研究中，與氯吡格雷單藥治療相比，聯合使用達比加群酯和氯吡格雷并未導致毛細血管出血時間的進一步延長。此外，與兩者的單藥治療相比，在聯合用藥時，達比加群AUCτ,ss和Cmax,ss、用于評估達比加群效應的凝血指標，或用于評估氯吡格雷效應的指標血小板聚集抑制作用等指標基本保持不變。在使用300mg或600mg氯吡格雷負荷劑量時，達比加群AUCτ,ss和Cmax,ss出現30％至40％的增加（參見“注意事項”）（參下面ASA的段落）。 ASA：曾有一項臨床II期研究在房顫患者中考察了達比加群酯和ASA聯合使用對患者出血風險的影響，在此想研究中隨機聯合使用ASA。基于Logistic回歸分析，81mg或325mgASA和達比加群酯150mg每日兩次聯合使用，可能會使出血風險從12％分別增至18％和24％。（參見“注意事項”）。 NSAIDs：用于圍手術期內短期鎮痛治療的NSAIDs與達比加群酯聯合給藥，已顯示與出血風險增高無關。在RE-LY研究中，長期使用NSAIDs會使達比加群酯和華法林的出血風險增加約50％。因此，由于出血的風險，尤其是使用消除半衰期＞12小時的NSAIDs時，建議對出血的體征進行密切觀察（參見“注意事項”）。 LMWH：未對LMWH（如依諾肝素）和達比加群酯的聯合使用進行專門研究。從每日一次40mg依諾肝素皮下給藥3天轉為達比加群酯，依諾肝素最后一次給藥24小時后的達比加群暴露量稍微低于達比加群酯單獨給藥后（單獨劑量220mg）。依諾肝素預治療后給予達比加群酯后觀察到的抗FXa/FIIa活性高于達比加群酯單獨給藥后。這可能是由于依諾肝素治療的后遺作用，被認為無臨床相關性。依諾肝素預治療未使其他達比加群相關抗凝血檢查產生顯著變化。

達比加群酯超出推薦劑量會使患者的出血風險增加。 在疑似藥物過量的情況下，凝血檢查有助于測定出血風險（參見“注意事項”和“藥理毒理”）。校準定量（dTT）檢查或重復性dTT檢查可預測達到特定達比加群水平的時間（參見“藥理毒理”），即使已經開始進行其他措施（如透析）。 如果出現過度抗凝，可能需要中斷本品治療。尚無針對達比加群的特定解毒劑。如果發生出血并發癥，必須終止治療，并查找出血來源。由于達比加群主要經腎臟途徑排泄，必須維持適度利尿。應該在醫師的指導下采取合適的支持性治療，例如給予外科止血和補充血容量。 可考慮使用活化的凝血酶原復合濃縮物（如FEIBA）或重組VIIa因子，或凝血因子II、IX或X濃縮物。有一些實驗證據支持這些藥物逆轉達比加群抗凝效果的作用，但其在臨床實踐中的有效性以及血栓栓塞反彈的潛在風險數據有限。給予了這些逆轉藥物后，抗凝監測可能不可靠，因此進行這些檢測時應謹慎。對于存在血小板減少癥或已經使用長效抗血小板藥物的病例，應考慮給予血小板濃縮物。所有對癥治療應根據醫生的判斷給予。 如有條件，大出血發生時，應考慮請抗凝專家會診。 因其蛋白結合率較低，達比加群可經透析清除，但在此情況下使用透析治療的臨床經驗有限（參見“藥代動力學”）。

達比加群臨床療效的證據源自RE-LY研究（長期抗凝治療的隨機評價），這是一項在伴有中度至高度卒中和SEE風險的房顫患者中開展的達比加群酯2種設盲劑量（110mg和150mg每日兩次）與開放華法林比較的多中心、多國、隨機平行研究。本項研究的主要目的是確定達比加群酯在減少復合終點卒中和SEE方面是否非劣效于華法林。同時分析其統計優效性。 RE-LY研究顯示，達比加群酯110mg每日使用兩次在預防房顫患者卒中和SEE方面不劣于華法林、同時降低顱內出血（ICH）、總體出血和大出血風險。與華法林相比，150mg每日使用兩次的劑量，顯著降低缺血性卒中、出血性卒中、血管性死亡、顱內出血和總體出血的風險。該劑量的大出血發生率與華法林相當。使用達比加群酯110mg每日兩次和150mg每日兩次與華法林相比心肌梗死發生率略增加但無統計學差異（分別為危險比1.29；p=0.0929）和危險比1.27；p=0.1240）。INR監測情況越差，達比加群酯相比華法林的獲益越明顯。

藥理作用 達比加群酯作為小分子前體藥物，未顯示有任何藥理學活性。口服給藥后，達比加群酯可被迅速吸收，并在血漿和肝臟經由酯酶催化水解轉化為達比加群。達比加群是強效、競爭性、可逆性、直接凝血酶抑制劑，也是血漿中的主要活性成分。 由于在凝血級聯反應中，凝血酶（絲氨酸蛋白酶）使纖維蛋白原轉化為纖維蛋白，抑制凝血酶可預防血栓形成。達比加群還可抑制游離凝血酶、與纖維蛋白結合的凝血酶和凝血酶誘導的血小板聚集。 基于動物的提誒、體外試驗顯示：不同血栓形成動物模型中已經證實了達比加群靜脈給藥和達比加群酯口服給藥后的抗血栓形成療效和抗凝活性。 根據II期研究結果，達比加群血漿濃度和抗凝效果密切相關。達比加群可延長凝血酶時間（TT）、ECT和aPTT。 校準稀釋TT（dTT）檢測提供了達比加群血漿濃度的估測，因此可與預期的達比加群血漿濃度進行對比。 ECT可提供直接凝血酶抑制劑活性的直接測量。 aPTT檢查已獲廣泛應用，并且能夠提供達比加群治療所產生的抗凝輕度的近似指示信息。但是，aPTT檢查的敏感度有限，而且不適用于抗凝效果的精確定量，尤其是在達比加群酯血藥濃度較高時。高aPTT值解釋時應謹慎。 總之，推測抗凝活性的這些檢測方法能夠反映達比加群治療水平，并且能夠為出血風險的評估提供指導，例如，超過90[sup]th[/sup]分位的達比加群谷濃度或谷值時測得的抗凝指標如aPTT，考慮與出血風險增高相關。 每日兩次150mg達比加群酯給藥后的2小時測量的穩態幾何平均達比加群峰血藥濃度為175ng/ml，范圍為117～275ng/ml（第25[sup]th[/sup]～75[sup]th[/sup]百分位數范圍）。給藥間隔結束時（即，150mg達比加群晚上劑量給藥后12小時）在早晨測量的達比加群幾何平均谷濃度為91.0ng/ml，范圍為61.0～143ng/mg（第25[sup]th[/sup]～75[sup]th[/sup]百分位數范圍）。 對于使用150mg達比加群酯每日兩次預防卒中和SEE的非瓣膜性房顫患者。 ·90[sup]th[/sup]分位的谷值時（前次劑量10～16小時后）測定的達比加群血漿濃度約為200ng/ml。 ·谷值時（前次劑量10～16小時后）的ECT，大約3倍于正常上限，該升高相當于觀察到的90[sup]th[/sup]分位的ECT延長，其值為103秒。 ·谷值時（前次劑量10～16小時后）aPTT比值大于2倍正常上限，相當于觀察到的90[sup]th[/sup]分位aPTT延長，其值大約為80秒。 毒理研究 根據安全性藥理學、重復劑量毒性和遺傳毒性的常規研究，非臨床數據表明本品對人體無特殊危害。 重復劑量毒性研究中觀察到的效果是由于達比加群放大的藥效學作用所致。 對雌性動物生育力的影響表現為70mg/kg（相當于患者血漿暴露水平的5倍）時著床數下降和著床前損失增加。在對母體產生毒性的劑量下（相當于患者血漿暴露水平的5～10倍），觀察到大鼠和家兔的胎仔體重和胚胎胎仔存活能力下降，而且胎仔變異性增加。在出生前和出生后的研究中，在對母體產生毒性的劑量水平下（高于患者中觀察到的血漿暴露水平的4倍），觀察到胎仔死亡率增加。在大鼠和小鼠中開展的終生毒理學研究中，在達比加群最大劑量達到200mg/kg時，也未發現潛在致瘤性證據。

口服給藥后，達比加群酯迅速且完全轉化為達比加群，后者是本品在血漿中的活性成分。前體藥物達比加群酯通過酯酶催化水解形成有效成分達比加群是主要代謝反應。本品口服給藥后達比加群的絕對生物利用度約為6.5％。健康志愿者口服本品后，達比加群在血漿中的藥代動力學特點表現為血藥濃度迅速增高，給藥后0.5至2.0小時達到峰濃度（Cmax）。 吸收 有研究評估了達比加群酯的術后吸收情況，結果顯示，與健康志愿者相比，手術后1至3小時的吸收速度相對較慢，血漿濃度-時間曲線平緩，且無明顯的血漿濃度峰值出現。在手術后階段，由于與口服藥物制劑無關的麻醉、胃腸道麻痹和外科手術效應等影響因素，導致服藥后6小時達到血漿峰濃度。進一步研究結果顯示，吸收減緩和延遲通常僅出現在手術當天。在此之后，達比加群吸收迅速，在給藥后2小時血漿濃度達到峰值水平。 進食不會影響達比加群酯的生物利用度，但會使血藥濃度達峰時間延后2小時。 與參與膠囊劑型相比，在去除羥丙基甲基纖維素（HPMC）膠囊外殼直接服用其中的顆粒時的口服生物利用度可能會出現最高達75％的增加。因此，在臨床使用過程中應始終注意保持HPMC膠囊的完整性以避免無意導致達比加群酯生物利用度的增高。所以應告知患者不可打開膠囊而單獨服用其中的顆粒（例如，分散在食物或置于飲料中服用）。 分布 曾觀察到達比加群非濃度依賴性的較低的（34～35％）人血漿蛋白結合率。達比加群的分布容積為60-70L，后者超過了人體體液總量，提示達比加群具有中度的組織分布特征。 Cmax和血藥濃度時間曲線下面積呈劑量依賴性。達比加群血漿濃度呈雙冪下降，平均終末半衰期在健康人中約為11小時。在多次給藥后觀察到的終末半衰期約為12至14小時。半衰期不依賴于給藥劑量。但如以下表11所示，半衰期在腎功能不全時會出現延長。 代謝和消除 在健康男性的試驗中評估了單劑靜脈給予放射性標記達比加群后其代謝和排泄情況。靜脈服藥后，達比加群相關的放射性主要經由尿液排泄（85％）。糞便排泄占給藥劑量的6％。總體放射性回收量在給藥后168小時達到給藥劑量的88～94％。達比加群可經由共軛反應形成具有藥理學活性的乙酰葡糖醛酸苷共軛產物。共有1-O、2-O、3-O和4-O乙酰葡糖醛酸苷這四種位置異構體，血漿中每種成分占達比加群總量的比例低于10％。僅可通過高敏分析方法測得存在微量的其他代謝產物。達比加群主要以原形經由尿液清除，清除率為與腎小球濾過率相應，約為100ml/min。