警示語：永久性視力損傷
● 氨己烯酸可能導致永久性雙側向心視野收縮，包括視野狹窄所致的視野受損。在某些情況下，氨己烯酸也可能損害中央視網膜，導致視力下降(參見[注意事項])。
● 氨己烯酸引起的視力損傷是不可預測的， 既可能發生在治療開始的數周內或者更早，也可能發生在開始治療后的任意時間，甚至數月或數年后。
● 患者看護人在患者嚴重視力損傷之前可能不能發現由氨己烯酸引起的視力損傷癥狀。視力損傷程度較輕時，通常被患者看護人忽略，但此時對眼功能仍能產生不利影響。
● 視力損傷的風險隨劑量和累計暴露量的增加而增加，但免于視力損傷的氨己烯酸的劑量或暴露量尚不明確。
● 建議分別在基線期(氨己烯酸開始治療后的前 4 周)，治療期間至少每 3 個月，以及停止治療后的 3 個月到 6 個月之間進行視力評估。
● 一旦檢測到氨己烯酸導致的視力損傷，該損傷是不可逆的。可以預期，即使進行頻繁監測，一些患者仍會發展為嚴重的視力損傷。
● 如果引起視力損傷，評估獲益風險，并考慮停藥。
● 只要使用氨己烯酸，新的視力損傷或視力損傷加重的風險就持續存在，即使停藥視力損傷可能繼續加血。
● 因為有視力損傷的風險，嬰兒痙攣癥患者用藥 2-4 周內沒有明顯的臨床療效應停止氨己烯酸治療，或者更早顯示明顯的治療失敗應停止氨己烯酸治療。患者對氨己烯酸的療效和持續治療需求應定期進行評估。
● 除非治療潛在獲益大于潛在風險，具有高風險患者或者其他類型的不可逆性視力損傷患者不能使用氨己烯酸治療。
● 除非治療潛在獲益大于潛在風險，氨己烯酸不能與可產生嚴重眼科不良反應（如視網膜病變或者青光眼）藥物聯合用藥。 ● 應使用達到臨床療效的最低劑量和最短的暴露(參見[用法用量])。
● 由于氨己烯酸有永久性視力損傷的風險， 僅在經?？漆t師評估潛在獲益大于潛在風險時，在醫生指導下使用。

本品必須由具有專業資質及臨床經驗的專科醫生（神經內科或治療嬰兒痙攣癥的專業醫生）處方。開具處方時應告知并使嬰兒監護人理解眼科監測的要性，并對隨訪情況進行登記。
關于劑量和給藥方法的重要說明
劑量
氨己烯酸口服溶液用散應使用達到療效的最低劑量和最短暴露期（參見[注意事項]）。 依據年齡范圍、體重制定氨己烯酸口服溶液用散給藥方案。腎功能不全患者需要調整劑量。 氨己烯酸口服溶液用散血漿濃度的監測對優化治療沒有幫助。 給藥方法 如果使用氨己烯酸口服溶液用散進行治療，醫師應告知嬰兒看護人氨己烯酸口服溶液用散的配制和服用方法，確?；純嚎醋o人理解如何配置和使用氨己烯酸口服溶液用散，并給予患兒正確日劑量。 氨己烯酸口服溶液用散可與食物同服或不與食物同服。 氨己烯酸口服溶液用散應溶于水后服用。建議使用經過校準的測量裝置，量職和配置準確的劑量，不能使用湯匙和茶匙。 如果要停止使用氨己烯酸口服溶液用散，應逐漸減少劑量（參見[注意事項]）. 配制方法 將氨己烯酸口服溶液用散 500 mg/袋的包裝袋內的內容物全部倒入一個干凈的水杯中，按照每袋加入 10 mL 涼水或室溫水溶解完全。用 3 mL 或 10 mL 藥用定量取藥器進行量取服用。藥物終濃度為 50 mg/mL。 表 1 描述了個體用藥劑量制備所需氨己烯酸口服溶液用散袋數和加水量（mL）。復溶后的終濃度為 50 mg/mL。

1. 永久性視力損傷 氨己烯酸會引起永久性實力損傷為存在這種風險, 當患者獲得可觀察到的癥狀獲益時, 應定期評估患者的反應和持續治療的需要。 根據成人研究, 30％ 或更多氨己烯酸服用患者會患有雙側向心視野狹窄，嚴重程度從輕微至重度不等。嚴重病例可表現為管狀視野、視力 10 度以內，這些可能導致殘疾。在某些情況下，氨己烯酸會損傷中央視網膜，降低視力?；颊呖醋o人在患者嚴重視力損傷之前可能不能發現氨己烯酸口服溶液用散引起的視力損傷癥狀。視力損傷程度較輕時，通常被患者看護人忽略，但此時對眼功能仍能產生不利影響。 由于對嬰幼兒和兒童的視力很難進行評估，因此這些患者的視力損傷發生率和程度尚不明確。出于這個原因，對該風險的理解主要基于成人的經驗。不排除由氨己烯酸引起的視力損傷，與成人相比，在嬰幼兒和兒童可能更加常見，更加嚴重或者有更嚴重的功能影響。 氨己烯酸引起的視力損傷是不可預測的，可能在治療開始的數周內或者更早發生，也可能會在開始治療后的任何時間發生，甚至數月或數年后。 視力損傷的風險隨劑量和累計暴露量的增加而增加，但免于視力損傷的氨己烯酸的劑量和暴露量尚不明確。 嬰兒痙攣癥患者氨己烯酸治療 2-4 周內沒有明顯的臨床療效應停止治療，若早于 2-4 周醫師根據臨床證明該藥治療失敗，應停止氨己烯酸治療（參見[用法用量]）。 除非治療的潛在獲益明顯超過潛在風險，否則氨己烯酸不應用于患有其他類型的不可逆視力損傷或具有高風險的患者。其他類型不可逆視力損傷與氨己烯酸引起的視力損傷的相互作用尚未進行研究，但其作用可能是不利的。 氨己烯酸不應與其他可產生嚴重不良反應（如視網膜病變或青光眼）相關的藥物聯合使用，除非潛在獲益明顯超過潛在風險。 眼科監測 建議由具有視野辨析專業知識，并具有能對視網膜進行擴張式間接檢眼鏡法檢查的眼科專業人員進行眼科監測。由于嬰幼兒的眼科檢查很困難，因此視力損傷可能直到較嚴重時才能被發現。對于接受氨己烯酸治療的患者，建議在基線（不遲于氨己烯酸開始治療后 4 周），治療期間至少每 3 個月檢測一次，以及停止治療后約 3 至 6 個月進行視力評估。診斷方法應該針對患者和臨床情況進行個體化檢測。 對于能夠配合的兒童患者，推薦使用視野檢查法，最好通過自動閾值視野檢查。其他檢查還包括電生理學（例如視網膜電圖[ERG]），視網膜成像（例如光學相干斷層掃描[OCT]）和/或適合于患者的其他方法。對于無法接受檢測的患者，可根據臨床診斷繼續治療，并進行適當的患者咨詢和建議。由于眼科監測結果的可變性，結果的解讀須謹慎，如果結果異常或無法解釋，建議重新評估。建議在治療的前幾周多次評估以確定是否以及在多大程度上獲得可重現的結果，并指導患者選擇適當的檢查進行監測。 氨己烯酸引起的視力損傷，起發生和發展是不可預測的，在評估期間有可能突然發生或惡化。一旦檢測到氨己烯酸導致的視力損傷，該損傷是不可逆的?？梢灶A期，即使進行經常監測，一些患者仍會發展為嚴重的視力損傷。如果引起視力損傷，評估獲益風險，并考慮停藥。盡管停用氨己烯酸，視力損傷也可能會惡化。
2. 嬰兒磁共振成像（MRI）異常 部分使用氨己烯酸治療的患者觀察到異常的 MRI 信號變化，表現為 T2 信號升高，彌散受限，呈對稱性分布，累積丘腦、基底神經節、腦干和小腦。 在一項嬰兒痙攣癥的回顧性流行病學研究中（205 例），接受氨己烯酸治療的患者 MRI 信號變化為 22％，其他治療方法的患者為 4％。根據上市后經驗和已發表的文獻報道，這些變化通常隨著治療的停止而消失。少數患者盡管繼續使用，病變仍會消退。據報道，一些嬰兒同時出現行為異常，但并沒有建立因果關系，并且潛在的長期臨床后遺癥尚未進行充分研究。 在妊娠晚期以及新生和幼年發育期間暴露于氨己烯酸的大鼠中觀察到神經毒性（腦組織病理學和神經行為異常），并且在暴露于氨己烯酸的幼年發育期的犬中觀察到腦組織病理學變化。但這些發現與氨己烯酸治療嬰兒痙攣的嬰兒異常的 MRI 之間的關系尚不清楚。 在 6 歲及更小年齡患者中觀察到的特定模式信號變化在年齡較大的兒童和成人中沒有觀察。在對 3 歲及以上難治性復雜部分性癲癇患者（N = 656）的前瞻性臨床試驗中獲得的 MRI 圖像進行了盲法測評，氨己烯酸治療組和安慰劑對照組患者的 MRI 信號變化的解剖分布或發生率并未觀察到差異。在上市后的使用中，有報道稱 6 歲及更小年齡的患者在進行難治性復雜部分性癲癇治療時出現 MRI 變化。
3. 神經毒性 有報道稱，在使用氨己烯酸治療的嬰兒痙攣癥的嬰兒尸檢中存在髓鞘內水腫（IME） 部分使用氨己烯酸治療的患者觀察到異常的 MRI 信號變化，表現為 T2 信號升高，彌散受限，呈對稱性分布，累積丘腦、基底神經節、腦干和小腦。對成年癲癇患者使用氨己烯酸對 MRI 和體感誘發電位（EP）影響的研究顯示沒有明顯的異常。 成年和幼齡大鼠、成年小鼠、犬、猴給予氨己烯酸后，腦白質束中觀察到空泡化，表現為積液和髓鞘外層分離。這種病變被稱為髓鞘內水腫（IME），在給予人類治療劑量范圍內的動物中可見。在嚙齒類動物或犬未確定無影響劑量。在大鼠和犬中，腦白質空泡化在停藥后可逆，但在大鼠中，在先前觀察到空泡形成的腦區域中可見包括軸突腫脹/退化、礦化和神經膠質增生等病理變化。成年動物中的空泡化與 MRI 的改變以及視覺和體感誘發電位（EP）的改變有關。 大鼠于新生期和幼年期給予氨己烯酸，腦灰質（包括丘腦、中腦、深小腦核、黑質、海馬和前腦）出現空泡樣變化，這被認為與給藥的成年動物觀察到的 IME 不同。在給予氨己烯酸的大鼠腦中還發現髓鞘形成減少和少突膠質細胞損傷。在出生后早期暴露于氨己烯酸后，一些腦區出現細胞凋亡增加。幼齡大鼠給予氨己烯酸后，還觀察到長期的神經行為異常（驚厥、神經運動障礙、學習障礙）。幼齡犬給予氨己烯酸后，腦灰質（包括隔核、海馬、下丘腦、丘腦、小腦和蒼白球）出現空泡樣變化。在幼齡犬中未評估氨己烯酸對神經行為的影響。幼齡動物產生這些影響的劑量低于成年動物產生神經毒性的劑量，并且其氨己烯酸血漿濃度顯著低于臨床上在嬰幼兒和兒童中所達到的濃度。 在一項已發表的試驗中，幼齡大鼠于出生后第 5-7 天腹腔注射氨己烯酸 200、400 mg/kg/日后，可誘導大腦凋亡性神經變性。 雌性大鼠于妊娠期和哺乳期給予低于臨床使用劑量的氨己烯酸，可導致成熟子代海馬空泡化和驚厥。
4. 自殺行為和意念 抗癲癇藥物（AEDs），包括氨己烯酸，會增加因任何癥狀服用這些藥物的患者產生自殺意念和行為的風險。接受 AEDs 治療的患者應監測抑郁、自殺想法和行為的出現和惡化，以及任何異常的情緒和行為變化。
5. AEDs 的撤藥綜合征 和所有的 AEDs 一樣，氨己烯酸應該逐漸停藥。但是，如果因嚴重不良事件需要停藥，可考慮快速停藥。應告知患者看護人不要突然中斷氨己烯酸治療。 在一項針對嬰兒痙攣患者的對照臨床研究中，氨己烯酸通過每 3 至 4 天降至 25 至 50 mg/kg 的日劑量而逐漸減量。
6. 貧血癥 在北美成年人的對照臨床試驗研究中，氨己烯酸組中 6％（16/280），安慰劑組中 2％（3/188）出現貧血的不良事件和/或達到潛在臨床重要血液學變化標準，包括血紅蛋白、紅細胞比容和/或紅細胞指數。在美國對照試驗中，氨己烯酸組和安慰劑對照組的血紅蛋白平均下降約 3％ 和 0％，氨己烯酸組患者平均血細胞比容下降約 1％，安慰劑組平均增加約 1％。 在成人和兒童癲癇患者的對照和開放標簽臨床試驗中，3 名接受氨己烯酸的患者（0.06％，3/4855）由于貧血停止治療，2 名接受氨己烯酸治療的患者出現不明原因的血紅蛋白下降至 8 g/dL 以下和/或紅細胞比容低于 24％。
7. 嗜睡和疲勞 氨己烯酸會引起嗜睡和疲勞。 來自兩項氨己烯酸成人對照臨床試驗的匯總數據顯示，氨己烯酸組 24％ 的患者（54/222）出現嗜睡，而安慰劑組中有 10％（14/135）出現這種情況。類似的研究顯示，氨己烯酸組中 28％ 的患者出現疲勞，而安慰劑組中有 15％(20/135）出現疲勞。氨己烯酸組 1％ 因嗜睡中止臨床試驗，近 1％ 因疲勞而停藥。 來自兒童患者的三項氨己烯酸對照試驗的匯總數據顯示，氨己烯酸組中 6％（10/165）的患者出現嗜睡，而安慰劑組中 5％（5/104）的患者出現這種情況。類似的研究顯示，氨己烯酸組中 10％（17/165）出現疲勞，而安慰劑組中為 7％（7/104）。氨己烯酸組沒有出現因為嗜睡和疲勞停止臨床試驗。
8. 周圍神經疾病 氨己烯酸會因為成人周圍神經病變的癥狀。兒童臨床試驗的目的不是為了評估周圍神經病變的癥狀，但是基于來自兒童對照研究的匯總數據觀察到，兒童氨己烯酸組和安慰劑組發生率似乎相似。在一組北美對照和非對照的癲癇研究中，4.2％（19/457）服用氨己烯酸的患者出現周圍神經病變的體征和/或癥狀。在北美安慰劑對照癲癇試驗亞組中，出現周圍神經病變的體征和/或癥狀的患者氨己烯酸組未 1.4％（4/280），安慰劑組為 0（0/188）。周圍神經病變的早期臨床表現包括，一些組合癥狀，腳趾或足部麻木或刺痛癥狀、下肢遠端振動覺減弱或位置感覺減退或反射性漸進性損傷，從腳踝開始。開發項目中的臨床研究不是為系統地研究周圍神經病變而設計的，也不包括神經傳導研究，定量感覺測試或皮膚或神經活檢。沒有足夠的證據來確定這些體征和癥狀的發展是否與氨己烯酸治療的持續時間，累積劑量有關，或者在停用氨己烯酸后周圍神經病變是否完全可逆。
9. 體重增加 氨己烯酸會導致成人和兒童患者體重增加。 從成人隨機對照臨床試驗匯總的數據發現，氨己烯酸組中約 17％（17/443）的患者，安慰劑組中約 8％（11/275）的患者，體重增加了 ≥ 7％ 的基線體重。在這些相同的試驗中，氨己烯酸組患者的平均體重變化為 3.5 kg，而安慰劑組患者為 1.6 kg。 難治性復雜部分性癲癇的兒童患者隨機對照試驗數據顯示，氨己烯酸組 47％（77/163）的患者和安慰劑組 19％（19/102）的患者，體重增加 ≥ 7％ 的基線體重。 在所有癲癇臨床試驗中，氨己烯酸組約 0.6％（31/4855）的患者因體重增加而停藥。氨己烯酸對體重增加的長期影響尚不清楚。體重增加與水腫的發生無關。 10. 水腫 氨己烯酸會引起成年人水腫。兒童臨床試驗并不是為了評估水腫而設計，但基于兒童對照臨床試驗的數據觀察到，氨己烯酸組和安慰劑對照組的水腫發生率基本相似。 對照試驗的匯總數據顯示，氨己烯酸組和安慰劑組相比，外周水腫（氨己烯酸組 2％，安慰劑組 1％）和水腫（氨己烯酸組 1％，安慰劑組 0％）風險增加。在這些研究中，氨己烯酸組 1 名患者因水腫相關不良反應停止試驗，安慰劑組患者無人停藥。在成人中，水腫與心血管不良事件如高血壓或充血性心力衰竭之間沒有明顯的相關性。水腫與提示腎或肝功能減退的檢驗變化無關。

在給予單次劑量從 0.5 g 至 4 g 之后，以及在每天兩次給予 0.5 g 和 2.0 g 的重復劑量之后，氨己烯酸呈現線性藥代動力學。口服溶液和片劑是生物等效的。以下藥代動力學（PK）數據(Tmax、半衰期和清除率)是從獨立的 PK 研究和群體 PK 分析獲得的。 吸-收 氨己烯酸口服后。基本完全被吸收。兒童(10 歲至 16 歲)和成人的達峰時間（Tmax）的約為 1 小時，嬰兒（5 個月至 2 歲）達峰時間均為 2.5 小時。在成人和兒童患者中多次給藥有少量累積。在空腹和進食條件下，分別給予健康志愿者氨己烯酸的食物效應研究表明，在進食條件下,Cmax降低了 33％, Tmin延長至 2 小時。但 AUC 沒有變化。 分布 氨己烯酸不與血漿蛋白結合。且廣泛分布于全身；平均穩態分布容積為 1.1L/kg（CV = 20％） 代謝和消除 氨己烯酸代謝不明顯，主要通過腎臟排泄被消除。氨己烯酸的終末半衰期：嬰兒（5 個月至 2 歲）約 5.7 小時，兒童(10 歲至 16 歲)的 9.5 小時和成人的 10.5 小時。健康男性志愿者給[14C]氨己烯酸之后，72 小時內尿液中總放射性物質回收率約 95％，其中母體藥物約占 80％。氨己烯酸能夠誘導 CYP2C9，但不誘導其他細胞色素 P450 酶系統。 特殊人群 兒童 對于氨己烯酸的清除率，嬰兒(5 個月至 2 歲)為 24L/小時，兒童(10 至 16 歲)為 5. 8L/小時和成人為 7L 小時。 性別 在患者中觀察到氨己烯酸的藥代動力學參數沒有性別差異。 種族 種族對氨己烯酸藥代動力學的影響尚未進行具體研究。對接受 1 g、2 g 和 4 g 氨己烯酸治療的 23 名高加索人和 7 名日本患者進行的交叉研究比較表明。兩個人群的 AUC， Cmax和半衰期相似。然而，高加索人的平均腎臟清除率(5.2L/小時)比日本人(4.0L/小時)高約 25％。組間腎臟清除率的變異性，高加索人為 20％，日本人為 30％。 腎功能損傷的嬰幼兒 尚未獲得有關如何調整腎損傷嬰兒劑量的信息。 肝功能損傷的嬰幼兒 氨己烯酸代謝不明顯。尚未研究氨己烤酸在肝功能受損患者中的藥代動力學。 藥物相互作用 苯妥英 成人對照臨床研兗報道苯妥英總血漿水平平均降低 16％ 至 20％。體外藥物代謝研究表明，加入氨己烯酸治療后某些患者苯妥英濃度降低可能是氨己烯酸誘導細胞色素 P4502C 酶的結果。雖然苯妥英劑量調整不是常規需要的，但可根據臨床需要考慮苯妥英鈉的劑置調整。 氯硝西泮 在一項對 12 名健康成年志愿者的研究中。氯硝西泮（0.5 mg）聯合給藥對氨己烯酸(每日兩次，每次 1.5 g)血漿濃度無影響。而氨己烯酸使氯硝西泮的平均 Cmax 增加 30％，平均 Tmax降低 45％。 其他 AEDs 當與氨己烯酸聯合給藥時，苯巴比妥濃度(來自苯巴比妥或撲米酮)平均降低 8％ 至 16％，丙戊酸鈉血漿濃度平均降低 8％，這些減少似乎沒有臨床意義。根據群體藥代動力學，卡馬西平、氯硝西泮、撲米嗣和丙戊酸鈉似乎對氨己烯酸血漿濃度沒有影響。 酒精 酒精(0.6 g/kg)與氨己烯酸(每日兩次，每次 1.5 g)共同服用的研究表明兩者都不影響另一種藥物的藥代動力學。

藥理作用
氨己烯酸抗癲癇作用的確切機制尚不清楚，但被認為其作為γ-氨基丁酸轉氨酶(GABA-T) （該酶負責抑制性神經遞質 GABA 的代謝）的不可逆抑制劑的作用結果。抑制 GABA-T 導致中樞神經系統中 GABA 水平升高。 氨己烯酸的血漿濃度和療-效之間來建立起直接的相關性。藥物作用的持續時間被認為取決于酶再合成速率，而非藥物從體循環中消除的速率。
毒理研究
氨己烯酸 Ames 試驗、體外 CHO/HGPRT 哺乳動物細胞正向基因突變試驗、體外大鼠淋巴細胞染色體畸變試驗和小鼠體內骨髓微核試驗結果均為陰性。 生殖毒性 大鼠經口給予氨己烯酸劑量達 150 mg/kg/日（以 mg/m2計，低于嬰兒痙攣最-大推薦劑量 150 mg/kg/日），未見對雄性或雌性生育力的不良影響。 妊娠兔于器官發生期經口給予氨己烯酸 50-200 mg/kg，子代畸形（腭裂）和胚胎-胎仔死亡發生率增加，這些結果在兩項獨立的試驗中觀察到。兔胚胎-胎仔發育的不良影響劑量為 100 mg/kg，妊娠大鼠于器官發生期經口給予氨己烯酸 50、100、150 mg/kg，導致胎兒體重下降及解剖學變異發生率增加。大鼠胚胎-胎仔發育的無不良影響劑量（50 mg/kg）低于嬰兒痙攣最大推薦劑量 150 mg/kg/日（以 mg/m2計）。一項已發表的試驗中，轉基因小鼠器官發生期（妊娠第 7、8、9、10、11 或 12 天）單次腹腔注射給予氨己烯酸 300 或 450 mg/kg，在兩個劑量下均見胎仔畸形增加（包括腭裂）。 大鼠于妊娠晚期至離乳經口給予氨己烯酸 50、100、150 mg/kg，子代出現長期神經組織病理學異常（海馬空泡化）和神經行為異常（驚厥）未確定大鼠神經發育毒性的無影響劑量，低劑量（50 mg/kg）低于嬰兒痙攣最大推薦劑量 150 mg/kg/日（以 mg/m2計）。 致癌性 小鼠 18 個月或大鼠 2 年采用摻食法給予氨己烯酸，最高劑量均為 150 mg/kg/日，未見致癌作用。以 mg/m2計，該劑量低于嬰兒痙攣最大推薦劑量 150 mg/kg/日。 幼齡動物毒性 幼齡大鼠于新生期及幼年期（4-65 日）經口給予氨己烤酸 5、15、50 mg/kg，產生神經行為異常（驚厥、神經運動障礙、學習缺陷）和神經組織病理學異常（胸空泡化、髓鞘形成減少和視網膜發育不良）。通常認為在大腦發育方面大鼠出生后早期對應于人類妊娠晚期。幼齡大鼠神經發育毒性的無影響劑量（5 mg/kg）以氨己烯酸血漿暴露量（AUC）計，顯著低于兒童患者推薦劑量。 幼齡犬于幼年發育期（22-112 日齡）經口給予氨己烯酸 30、100 mg/kg，產生神經組織病理學異常（髓灰質空泡化），未評估氨己烯酸對幼齡犬的神經行為影響。未確定幼齡犬神經組織病理學變化的無影響劑量，低劑量（30 mg/kg）以血漿暴露計，低于兒童患者推薦劑量。