ALK檢測 本品必須在有使用經驗的醫療機構中并在特定的專業技術人員.指導下使用。服用本品前，必須獲得經充分驗證的檢測方法證實的AL K陽性評估結果。 劑量及給藥方法 本品的推薦劑量為每日一次, 每次225mg,每天在同一時間口服給藥，空腹或與食物同服。 如果觀察到臨床獲益，應持續治療直至疾病進展或出現不可耐受的毒性。 如果漏服本品1次，且距下次服藥時間間隔12小時以上時，患者應補服漏服的劑量。若治療期間發生嘔吐，患者不應服用額外劑量，但應繼續服用下次計劃劑量。 劑量調整 如果患者出現美國國立癌癥研究所不良事件通用術語標準(NCICTCAE，第4.03版)規定的嚴重程度為3級或4級的不良事件，需按表1方法調整劑量。本品的起始劑量為225mg每日一次，首次減量至200mg每日一次;第二次減量至150mg每日一次。 特殊人群 無需因患者年齡、體重、性別和吸煙狀態進行劑量調整。 肝功能損害 輕度肝功能損害患者無需進行劑量調整。中重度肝功能損害患者使用本品的安全性和有效性尚不明確。中重度肝功能損害患者建議在醫師指導下謹慎使用本品(見[藥代動力學I )。 腎功能損害 輕度腎功能損害患者無需進行劑量調整。中重度腎功能損害.患者使用本品的安全性和有效性尚不明確。中重度或終末期腎功能損害的患者建議在醫師指導下謹慎使用本品(見[藥代動力學] )。

本說明書描述了在臨床試驗中觀察到的判斷為可能由鹽酸恩沙替尼(以下簡稱“恩沙替尼”)引起的不良反應的發生率。由于臨床試驗是在各種不同條件下進行的，在一-個臨床試驗中觀察到的不良反應發生率不能與另一個臨床試驗中觀察到的不良反應發生率直接比較，也可能不能反映臨床實踐中的實際發生率。 恩沙替尼的安全性數據來自于5項臨床研究的安全性數據匯總，總計有506例晚期NSCLC患者接受本品治療，其中有460例患者暴露于225mg(每天一次)劑量水平。在460例患者中，不良反應導致18.7％的患者暫停治療，導致暫停治療的不良反應(21 ％)為皮疹、瘙癢癥、其他皮膚及皮下組織類疾病、水腫、丙氨酸氨基轉移酶升高、天門冬氨酸氨基轉移酶升高和惡心; 12 4％的患者因不良反應而減量，導致減量的不良反應(21％)為皮疹、瘙癢癥、丙氨酸氨基轉移酶升高和水腫; 4 4％(20例)的患者因不良反應而永久停藥。在225mg劑量水平，常見的(25％)不良反應為皮膚及皮下組織類疾病(皮疹61 5％、瘙癢28 0％和其他皮膚及皮下組織類疾病20 9％)、胃腸系統疾病(惡心18.0％、便秘17.0％、嘔吐13. 5％、口腔炎7.0％、腹部不適5.2％和腹瀉5.0％)、全身性疾病(水腫17.8％、乏力9.6％和發熱6.1％)、代謝及營養類疾病(食欲下降8.3％和電解質失調5.7％)、貧血(9.4％)、各種肌肉骨骼疾病(6.7％)、各類感染(63％)、高膽紅素血癥(6.5％)、眼及附屬器官疾病(6.1％)和心律失常(5.9％)。常見的(25％)實驗室檢查異常包括丙氨酸氨基轉移酶升高(35.7％)、天門冬氨酸氨基轉移酶升高(30.2％)、血肌酐升高(13.7％)、γ-谷氨酰轉移酶升高(7.6％)、其它肝酶異常(6.7％ )和血細胞計數異常(5.9％)。 225mg劑量下發生率≥1 ％的所有級別不良反應及3~4級不良反應詳見表2。 特別關注不良反應 肝毒性 接受本品治療的患者可發生肝酶和膽紅素升高，中位發生時間為37天。本品臨床研究中，225mg劑量水平有192例(41.7％)的患者發生了包括丙氨酸氨基轉移酶升高、天冬氨酸氨基轉移酶升高、γ-谷氨酰轉移酶升高、高膽紅素血癥和其他肝酶異常至少-項的.肝臟功能檢查值異常，其中22例(4.8％ )嚴重程度為3-4級。185例(40.2％ )患者發生了丙氨酸氨基轉移酶或天冬氨酸氨基轉移酶升高,其中14例(3.0％ )嚴重程度為3級或以上級別，27例(5 .9％ )患者發生丙氨酸氨基轉移酶或天冬氨酸氨基轉移酶升高同時合并膽紅素升高。發生了2例肝功能不全的嚴重不良事件，研究者判斷與研究藥物相關。有3.3％的患者由于肝臟功能檢查異常導致暫停用藥，2.0％的患者因肝臟功能檢查異常導致劑量降低，1. 1％的患者永久停藥。 輕度肝臟功能檢查異常的患者(50例)與肝臟功能檢查正常的患者相比，不良反應發生率、3級及以上不良反應發生率、導致暫停用藥/劑量降低永久停藥不良反應發生率均未見明顯差別。 皮膚毒性 接受本品治療的患者可發生皮疹等皮膚毒性，中位發生時間為9天。本品臨床研究中，225mg劑量水平有342例(74 .4％ )患者發生了包括皮疹、瘙癢等至少-項在內的皮膚不良反應，其中60例(13.0％ )嚴重程度為3級，無4級不良反應。發生了7例皮膚的嚴重不良反應，包括6例皮疹和1例瘙癢合并皮膚變色。有11.3％的患者由于皮膚毒性導致暫停用藥，7.8％的患者因皮膚毒性進行減量，1.1％的患者永久停藥。 消化道毒性 接受本品治療的患者可發生惡心、嘔吐和腹痛腹瀉等消化道毒性，中位發生時間為7天。225mg劑量水平有197例(42.8％ )患者發生了消化道不良反應，包括惡心( 83例，18.0％)、 嘔吐(62例，13 5％)、腹痛腹脹(24例，5.2％)和腹瀉(19例，4.1％)等，1例患者同時發生嘔吐、腹痛和腹瀉，其中2例患者發生3級惡心和/或嘔吐，1例患者發生3級腹瀉。8例(1.7％患者因消化道毒性暫停用藥，4例(0. 9％ )患者降低劑量，1例患者因嘔吐永久停藥。 腎毒性 接受本品治療的患者可發生腎功能檢查異常和腎臟疾病等腎毒性，中位發生時間為42天。本品臨床研究中，225mg劑量水平有74例(16.09％ )患者發生血肌酐升高(63例，13.7％)、 肌酐清除率下降(1例，0.2％)、 腎損害(4例，0.9％)等腎毒性，未發生嚴重程度3級或以上的腎臟功能檢查異常或腎臟及泌尿系統疾病，低于1％的患者由于肌酐升高、急性腎損傷和腎損害的原因需要中斷給藥或下調劑量，未發生因腎毒性導致的永久停藥。 本品臨床研究中排除了肌酐> 1.5倍正常值.上限和24小時尿肌酐清除率<50mL/min的患者，無此類患者使用本品的數據。與腎臟功能檢查正常的患者相比，輕度腎臟功能檢查異常的患者(18例)的不良反應發生率、3級及以上不良反應發生率、導致暫停用藥/劑量調整/永久停藥不良反應發生率均沒有明顯差別。 間質性肺病(IL D)非感染性肺炎 接受本品治療的患者可出現ILD/非感染性肺炎。225mg劑量水平有1例(0.2％)患者發生與藥物相關的3級間質性肺病。患者在用藥近2個月后出現間質性肺病，表現為活動后胸悶氣促、咳嗽、咳痰并痰中帶血，按照CTCAE分級為3級，研究者判斷與藥物相關并永久停藥，停藥后患者癥狀持續并死亡。 心動過緩 接受本品治療的患者可出現心動過緩。225mg劑量水平有15例(3.3％ )患者報告了心動過緩/竇性心動過緩的藥物不良反應，嚴重程度均為1級，中位發生時間為113天。沒有患者需要終止治療或降低劑量。 眼部疾病 接受本品治療的患者可發生視覺損害、干眼癥、閃光幻覺、眼痛、眼腫和眼充血等眼部疾病，中位發生時間為20天。本品臨床研究中，225mg劑量水平有28例(6.1％)發生了眼部疾病，嚴重程度均為1級。眼部疾病未發生嚴重不良反應，沒有患者因眼部疾病導致暫停用藥、藥物減量或永久停藥。 神經系統影響 接受本品治療的患者可發生異常感覺、頭痛、頭暈等神經系統疾病，中位發生時間為10天。本品臨床研究中，225mg劑量水平有45例(9.8％)患者發生了包括味覺障礙、頭痛、頭暈等至少-項在內的神經系統不良反應，其中2例嚴重程度為3級，包括1例3級頭暈和3級燒灼感。未發生神經系統的嚴重不良反應。1例患者由于頭暈導致暫停用藥，1例患者因燒灼感降低藥物劑量，無患者因神經系統不良反應永久停藥。

肝毒性 接受本品治療的患者可發生藥物誘導的肝毒性。本品應盡量避免與其他已知可影響肝酶代謝的藥物(例如，克拉霉素、伊曲康唑、酮康唑、阿扎那韋、茚地那韋等CYP3A4強抑制劑，和利福平、苯妥英鈉、苯巴比妥、卡馬西平、利福布汀等CYP3A4強誘導劑)聯用。患者開始治療前應進行肝功能檢測(包括ALT、AST和總膽紅素)，之后每月檢測一次。出現轉氨酶和/或膽紅素升高的患者應在醫師的指導下調整監測頻率，肝酶(ALT/AST)升高>5倍和/或膽紅素>3倍正常上限的患者，醫師應對其進行更頻繁的監測，并及時給予;對癥治療。發生肝毒性的患者，應根據具體的肝酶和膽紅素升高的情況，進行劑量調整(參照表1)。 皮膚毒性 接受本品治療的患者可發生皮疹等皮膚毒性。當皮膚損害發生后，首先確定病變程度，然后依照嚴重程度進行逐級處理。在醫師指導下，輕中度皮膚毒性可能毋需任何形式的干預，亦可局部使用外用激素類藥物，合并感染可外用抗生素藥物。3級及以上皮膚毒性除外用激素治療外，必要時可口服激素治療。發生皮膚毒性的患者,應基于嚴重程度，進行劑量調整(參照表1)。 胃腸道不良反應 接受本品治療的患者可發生重度胃腸道毒性。患者在服藥前不需使用預防性止吐藥。建議發生3級及以上胃腸道不良反應的患者及時就醫，并在醫生的指導下接受標準監測和止瀉、止吐及補液等支持治療。發生嚴重嘔吐和/或腹瀉的患者應監測電解質水平,并根據患者脫水情況考慮補液處理。發生胃腸道不良反應的患者，應基于嚴重程度，進行劑量調整(參照表1)。 腎毒性 接受本品治療的患者可發生腎毒性。推薦患者在基線和鹽酸恩沙替尼膠囊治療期間每1-2月監測血肌酐、肌酐清除率等腎功能指標，有腎功能損害危險因素或既往史的患者可縮短監測周期。尚無足夠的信息可以描述中度或重度腎功能不全的患者繼續使用恩沙替尼的風險，中度或重度腎功能不全的患者應在醫師指導下慎用本品。發生腎毒性的患者，應基于嚴重程度，進行劑量調整(參照表1)。 間質性肺病(ILD)/非感染性肺炎 對于用藥過程中出現提示LD/非感染性肺炎的肺部癥狀急性發作和/或不明原因加重的患者(如呼吸困難，可伴有咳嗽和低熱，X線胸片示彌漫陰影，低氧血癥)，應直接就醫，以排除是否為ILD。在查找病因期間，應暫停使用本品，根據癥狀體征考慮吸氧、抗炎和抗生素等支持對癥治療。如果確診為ILD，則應永久停用本品。 心動過緩 本品應盡量避免與其他已知可致心動過緩的藥物(例如，β受體阻滯劑、非二氫吡啶類鈣拮抗劑、可樂定及地高辛)聯用。治療期間應定期監測心率及血壓。如心動過緩具有臨床癥狀，應暫停本品直至恢復至無癥狀性心動過緩或心率z60bpm,并降低本品的劑量。如發生危及生命的心動過緩且末發現可致心動過緩的合并用藥，應永久終止本品并立即就醫;如存在已知可致心動過緩或低血壓的合并用藥，則暫停本品直至恢復至無癥狀性心動過緩或心率≥60bpm,如合并用藥能夠調整或終止，則在恢復至無癥狀性心動過緩或心率z60bpm后，按表1所示，以下調的劑量重新開始服用本品并密切監測。 眼部疾病 接受本品治療的患者可發生視覺損害、干眼癥、閃光幻覺、眼痛、眼腫和眼充血等眼部疾病。新發眼部疾病應在醫生的指導下進行眼科評估，包括但不限于最佳矯正視力、視網膜照相、視野、光學相干斷層掃描(OCT)和其他適當的評估。尚無足夠的信息可以描述嚴重視力疾病患者繼續使用恩沙替尼的風險。如果眼部疾病持續出現或加重，應于眼科就診檢查。發生眼部疾病的患者,應根據嚴重程度進行劑量調整(參照表1)。 神經系統影響 接受本品治療的患者可發生味覺障礙、頭痛、頭暈等神經系統疾病(見[不良反應I )。如果神經系統癥狀持續出現或加劇，建議患者及時就醫，在醫生的指導下接受相關檢查及治療。發生神經系統不良反應的患者，應基于嚴重程度，進行劑量調整(參照表1)。 對駕駛和機器操作能力的影響 本品對駕駛及機器操作的影響輕微。但患者在治療期間應謹慎駕駛或操作機器，因為患者可能出現疲勞或視覺障礙。

CYP3A4強抑制劑 目前本品尚末進行正式的藥物相互作用研究。 體外試驗表明本品的代謝主要可能由CYP3A4介導。與CYP3A4強抑制劑聯合使用可能會導致本品血藥濃度升高。治療期間應慎用對CYP3A4酶有強抑制作用的藥物(如克拉霉素等大環內酯類抗菌藥物、伊曲康唑等三唑類抗真菌藥物和洛匹那韋等抗人類免疫缺陷病毒的蛋白酶抑制劑)。如果患者合并服用了這類藥物，應對其安全性進行密切觀察。 P-gp抑制劑 體外試驗表明本品可能是P-糖蛋白(P-gp)的底物。與P- gp抑制劑聯合使用可能會導致本品血藥濃度升高。治療期間應慎用對P_gp有抑制作用的藥物(如胺碘酮、克拉霉素、伊曲康唑、奎尼丁、利托那韋等)。如果患者合并服用了這類藥物，應對其安全性進行密切觀察。CYP3A4強誘導劑和P-gp誘導劑與CYP3A4強誘導劑或P-gp誘導劑聯合使用可能會導致本品血藥濃度降低。治療期間應慎用對CYP3A4酶有強誘導作用或對P-gp有誘導作用的藥物(如卡馬西平、苯妥英鈉、利福平、圣約翰草等)。如果患者合并服用了這類藥物，應對其安全性進行密切觀察。 其他 體外試驗表明恩沙替尼對主要CYP酶均基本無抑制作用和誘導作用，但1μM及10μM濃度的M465(恩沙替尼的主要非活性代謝產物)對CYP2B6和CYP3A4有誘導作用。人體內母藥恩沙替尼和M465的峰濃度水平相當，225mg劑量下人體達穩態后恩沙替尼的幾何平均峰濃度為435ng/mL,結合M465的人血漿蛋白結合率(97.8％)，預計M465最高游離濃度約為9.5ng/mL,這一-濃度低于酶誘導試驗受試濃度0.1μM對應的濃度(46.5ng/mL),因此如果以游離濃度計，在人體225mg劑量下對應的游離M465濃度達不到產生CYP酶誘導作用所需的濃度。因此臨床上本品與CYP2B6和CYP3A4的底物聯合使用時，發生相互作用的風險較小。

關鍵研究BTP_ 42322 BTP- 42322是一項多中心、開放性的1期研究,該研究一共入選 了160例既往接受過克唑替尼治療(無論是否接受過化療，最多允許2線化療)的局部晚期或轉移性AL K陽性NSCLC患者。這些患者服用的劑量為每日225mg。該研究的主要療效終點為根據實體瘤療效評價標準1.1版(RECIST 1. 1)由獨立評審委員會(IRC)評估的客觀緩解率(ORR)。次要療效終點包括疾病控制率(DCR)、無進展生存期(PFS)、緩解持續時間(DoR)和總生存期(OS)。該研究的中位隨訪時間為16個月。 158例納入有效性數據分析的患者基線特征為:中位年齡為51.2歲(范圍: 24.8, 79.9);平均體質指數23 4kg/m2(范圍: 15.8,32.4);其中男性51 .9％，女性48.1％;均為亞裔人種; 30.4％的患者有吸煙史，69.6％無吸煙史; 96.2％的患者為腺癌，1.9％為鱗癌 ,1.9％為其他病理分型;均為ALK陽性; 15. 8％的患者ECOG評分為0分，82.3％為1分，1.9％為2分; 62.7％的患者基線有腦轉移。 表3匯總了鹽酸恩沙替尼I1期研究中由IRC評估的整體有效性數據，包括ORR、DCR、mPFS和mDoR，中位生存期(mOS)數據尚未成熟。 在研究治療開始前至少4周內，無需類固醇藥物/抗驚厥藥物治療、具有無癥狀性、疾病穩定的腦轉移患者可入組研究。|期研究入組了99例經IRC判斷基線有腦轉移的患者，其中44例(44 .4％)例患者經IRC評估有顱內靶病灶。由IRC根據RECIST v 1.1標準評估的CNS療效總結如下:顱內腫瘤客觀緩解率(Intracranial ORR, iORR)為68.2％(95％ CI: 52.4％，81.4％)， 均為部分緩解(PR);顱內疾病.控制率(Intracranial DCR, iDCR)為90.9％(95％ Cl: 83 .4％，95.8％),中位緩解持續時間(Intracranial DoR, iDoR)為11.7個月(95％Cl: 7.7,NA);顱內中位無疾病進展生存時間(Intracranial PFS, iPFS)尚未達到，數據成熟度為34.3％，95％CI下限為11.9個月。

藥理作用 恩沙替尼為間變性淋巴瘤激酶(AL K)抑制劑，對AL K的半數抑制濃度(IC5)小于0.25 nM，對Ephrin A2激酶(EPHA2)、MET受體酪氨酸激酶(c-MET; )亦可見抑制作用。恩沙替尼可抑制HEK- 293細胞(過表達EML .4-ALK E13; A20)ALK自磷酸化,也可抑制非小細胞肺癌細胞H3122(EML4-ALK E13; A20)ALK磷酸化，同時抑制相應下游信號分子AKT、ERK及mTOR底物-核糖體蛋白(S6)的磷酸化。 恩沙替尼對非小細胞肺癌細胞H3122、H2228，淋巴瘤細胞SUDHL-1以及神經母細胞瘤細胞SH SY5Y的IC5分別為0.015μM、0.045μM、0.009μM和0.068μM;對c-MET擴增的胃腺癌細胞，MKN-45抑制作用的IC5為0.156μM;對轉染了克唑替尼耐藥突變體EML4-ALK L1196M或C11 56Y的Ba/F3細胞抑制作用的ICso分別0.106μM和0.048μM。

遺傳毒性 恩沙替尼細菌回復突變試驗、中國倉鼠肺成纖維細胞染色體畸變試驗及小鼠骨髓微核試驗結果均為陰性。 生殖毒性 大鼠胚胎-胎仔發育毒性試驗中，妊娠大鼠經口給予鹽酸恩沙替尼20、40、80mg/kg,可見母體體重及體重增重降低，子宮重量及臟器系數降低，胎盤重量、活胎數、妊娠率、窩胎仔總重及均重降低，胎仔骶尾椎、胸骨節、前肢掌骨指骨、后肢跖骨趾骨骨化數降低，吸收胎數、著床后丟失率、總丟失率、內臟變異及畸形率、骨骼變異及畸形率升高。該試驗中母體毒性的NOAEL為40mg/kg(妊娠第17天恩沙替尼母體暴露量為576hμg/ml,為臨床推薦劑量225mg/天暴露量的0. 8倍)，胚胎-胎仔發育毒性的NOAEL為20mg/kg(妊娠第17天恩沙替尼母體暴露量為3.75h*μg/ml，為臨床推薦劑量225mg/天暴露量的0.5倍)。 在另一項大鼠胚胎-胎仔發育毒性試驗中，妊娠大鼠經口給予鹽酸恩沙替尼20、50、125mg/kg， 母體毒性的NOAEL為50mg/kg，胚胎-胎仔發育毒性的NOAEL低于20mg/kg。 致癌性 恩沙替尼尚未開展致癌性試驗。

吸收 腫瘤患者單次口服本品225mg劑量后，中位達峰時間(Tmax)為3h(2~8h)，幾何平均峰濃度(Cmax)為206ng/mL，幾何平均曲線下面積(AUCo)為5230 h*ng/mL。 空腹條件下，本品225mg每日一次口服給藥，約第8-15天呈現達穩態趨勢。達穩態以后，中位Tma為3h(2~4h);幾何平均Cmax為435ng/mL,幾何平均AUCaTAu為6950hng/mL，平均蓄積率為3.4。空腹條件下，在150mg至250mg劑量范圍內，單次口服或者多次服用本品達穩態后的PK參數與劑量的線性關系不明確。 相對于空腹服藥，高脂高熱量飲食可使AUC(AUC％.和AUCm)和觀察到的最大血藥濃度(Cmax)分別降低約25％和37％。|期臨床研究(BTP-42322)統計結果顯示日常飲食(普通餐前或普通餐后)對恩沙替尼的安全性和療效無明顯影響。基于當前已獲得的研究數據，本品推薦空腹或與食物同服。 分布 腫瘤患者單次口服225mg本品后，本品的表觀分布容積幾何平均值(Vg/F)為1700L。健康人空腹或餐后單次口服本品225mg后，本品的表觀分布容積幾何平均值(Vj/F )分別為993L和1320L。提示恩沙替尼在組織內分布廣泛。 恩沙替尼與人血漿蛋白的結合率大于90％。 代謝 體外研究顯示，本品的代謝可能主要由CYP3A4介導。本品對CYP1A2和CYP2B6基本無抑制作用，對CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A(以咪達唑侖為底物)和CYP3A(以睪酮為底物)存在較弱的抑制作用。本品對人肝細胞CYP1A2和CYP2B6無明顯誘導作用，高濃度(2μM)本品可能存在對CYP3A4微弱的誘導作用。本品的主要非活性代謝產物M465對CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4的ICso均大于50μM,對CYP2C8的ICs為47.74μM，均基本無抑制作用; 0.1μM M465 對CYP1A2、CYP3A4無誘導作用，對CYP2B6有輕微誘導作用(僅在-個供體中與陽性對照相對百分比> 20％)，1μM及10μM M465對CYP2B6和CYP3A4有誘導作用。(見[藥物相互作用I ) 健康受試者單次口服200mg放射性標記的恩沙替尼后，在體內代謝廣泛，主要代謝途徑為酰胺鍵水解、氧化、N,N-去丙基等，I相代謝產物主要為酰胺鍵水解代謝產物M465的葡萄糖醛酸結合物。恩沙替尼在血漿中主要以原形藥和酰胺鍵水解產物M465形式存在，其放射性分別占血漿總放射性的27.45％和27.45％，其余代謝產物.均低于血漿總放射性6％。 清除 本品單劑量給藥后，平均消除半衰期(T1/2)為28.8h。本品225mg一日一次給藥后在穩態時的清除率幾何平均值(CLss/F)為32.4L/h，低于單劑量225mg口服給藥后的清除率(CL/F, 41.8L/h)。健康受試者單次口服放射性標記的恩沙替尼后，原藥及代謝產物迅速排出體外，其中糞便的平均總排泄量占給藥量的91.00 3.80％(糞便中原形藥占給藥量的38.12％)，尿液的平均總排泄量占給藥量的10.21 2.16％(尿液中原形藥占給藥量的4.39％)，本品主要以原形藥及代謝產物的形式經糞便排泄。 特殊人群 尚未針對特殊人群如老年人、兒童、肝腎功能損傷人群進行藥代動力學研究。