成人
對于單用替米沙坦不能充分控制血壓的成人患者，應(yīng)給予本品，1次/日，飲水送服，餐前或餐后服用。建議在改用復(fù)方制劑之前，應(yīng)對復(fù)方制劑中兩種成份分別進(jìn)行劑量滴定。在病情適合的情況下，也可以考慮將替米沙坦單藥治療直接轉(zhuǎn)換為復(fù)方制劑。
對于使用替米沙坦80mg治療不能充分控制血壓的患者，可給予本品80/12.5mg治療。
腎功能受損用藥：建議定期監(jiān)測腎功能(見注意事項(xiàng))。
肝功能受損用藥：對于伴有輕至中度肝功能受損的患者，給藥劑量不應(yīng)超過本品40/12.5mg，1次/日。對于伴有重度肝功能受損的患者，不應(yīng)使用本品治療。對于伴有肝功能受損的患者，應(yīng)謹(jǐn)慎使用噻嗪類利尿劑(見注意事項(xiàng))。
老年用藥：無需進(jìn)行劑量調(diào)整。
兒童及青少年用藥：本品在兒童以及年齡最高至18歲的青少年中的安全性及有效性尚未確定。不建議兒童及青少年使用本品。

安全性特征的總結(jié)
最常見的副作用為頭暈。嚴(yán)重的血管性水腫可能很罕見（≥1/10000, <1/1000)。在隨機(jī)對照試驗(yàn)中.所報(bào)告的不良事件總體發(fā)生率在本品治療組以及替米沙坦單藥治療組之間是相似的，隨機(jī)對照試驗(yàn)共納入1471例患者.其中835例接受替米沙坦 氫氯噻嗪治療，636例接受替米沙坦單藥治療。未能確定不良事件的劑量相關(guān)關(guān)系，不良事件與患者的性別、年齡或種族之間無相關(guān)關(guān)系。
不良反應(yīng)的列表總結(jié)
所有臨床試驗(yàn)中報(bào)告的發(fā)生率在替米沙坦 氫氯噻嗪治療組明顯高于安慰劑治療組（P≤0.05)的不良反應(yīng)依據(jù)系統(tǒng)器官分類在下表中列出。已知在單獨(dú)給予本品成分之一即替米沙坦或氫氯噻嗪時(shí)會發(fā)生、但在臨床試驗(yàn)中未觀察到的不良反應(yīng)可能會在本品治療期間發(fā)生。
依據(jù)系統(tǒng)器官分類（SOC)列出并使用以下慣用發(fā)生頻率定義進(jìn)行分類： 使用以下慣用發(fā)生頻率對不良反應(yīng)進(jìn)行分類：十分常見(≥1/10)；常見(≥1/100，<1/10)；偶見(≥1/1,000，<1/100)；罕見(≥1/10,000，<1/1,000)；十分罕見(<1/10,000)，未知（基于現(xiàn)有數(shù)據(jù)無法評估）。
在每個(gè)頻率分組中，不良反應(yīng)按嚴(yán)重性遞減的順序列出。
有關(guān)單個(gè)組份的附加信息
此前報(bào)告的使用本品的兩種組分之一時(shí)所觀察到的不良反應(yīng)也可能是使用本品治療時(shí)的潛在的不良反應(yīng)，即使在本品臨床研究中未觀察到。
替米沙坦：
使用替米沙坦治療的患者的不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑相似。
安慰劑對照臨床試驗(yàn)中所報(bào)告的不良事件總體發(fā)生率在替米沙坦治療組為41.1％，在安慰劑治療組為43.9％，二者通常是相似的。下表列出了在因高血壓使用替米沙坦治療的患者或年齡在50歲及以上有較高的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的患者中進(jìn)行的所有臨床試驗(yàn)的累積藥物不良反應(yīng)：
氫氯噻嗪：
氫氯噻嗪可能引起或加重低血容量癥.這可能導(dǎo)致電解質(zhì)失衡（參見注意事項(xiàng)）。 單用氫氯噻嗪報(bào)告的未知頻率的不良反應(yīng)包括：
對已標(biāo)記的不良反應(yīng)的描述
肝功能異常/肝臟疾病
大部分肝功能異常/肝臟疾病的事件源于替米沙坦在日本上市后的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)， 日本患者可能更容易發(fā)生該類事件
敗血癥
在PRoFESS研究中替米沙坦與安慰劑相比敗血癥的發(fā)生率有所增加。這可能是偶然的結(jié)果，也可能與目前不明確的機(jī)制有關(guān)（見藥理毒理）。
間質(zhì)性肺病
依據(jù)上市后應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)報(bào)道的間質(zhì)性肺病的事件與替米沙坦的攝入有時(shí)間上的關(guān)聯(lián)。但是，并不能確定因果關(guān)系。

?對本品活性成份或任何輔料過敏者；
?對其他磺胺衍生物(因?yàn)闅渎揉玎菏且环N磺酰胺衍生物)過敏；
?妊娠期第二個(gè)3個(gè)月、第三個(gè)3個(gè)月以及哺乳期(見孕婦及哺乳期婦女用藥)；
?膽汁郁積性疾病以及膽道梗阻性疾病；
?重度肝功能受損；
?重度腎功能受損(肌酐清除率<30ml/min)；
?難治性低鉀血癥、高鈣血癥
?在罕見的遺傳條件下，會與本品的輔料不相容(見注意事項(xiàng)）.應(yīng)禁用本品。
?不可在糖尿病或腎功能不全（腎小球?yàn)V過率（GRF) <60ml/分鐘/1.73m2）患者中同時(shí)使用本品和阿利吉侖。

運(yùn)動員慎用。
妊娠：
在妊娠期間不應(yīng)使用血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑。
除非必須繼續(xù)使用血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑治療，計(jì)劃懷孕的患者應(yīng)換用妊娠期間使用安全性已明確的替代藥物進(jìn)行降壓治療。
當(dāng)確診妊娠后，應(yīng)立即停止血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑治療，并在適當(dāng)?shù)那闆r下開始替代治療。
肝功能受損：對于伴有膽汁郁積性疾病、膽道梗阻性疾病以及嚴(yán)重肝功能不全的患者不應(yīng)使用本品(見禁忌)，這是因?yàn)樘婷咨程勾蟛糠纸?jīng)膽汁排泄。預(yù)期上述患者的替米沙坦肝臟清除率將降低。
此外，伴有肝功能受損以及進(jìn)展性肝臟疾病的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用本品，這是因?yàn)橐后w和電解質(zhì)平衡的輕度改變即可能誘發(fā)肝昏迷。尚無本品用于肝功能受損患者的臨床經(jīng)驗(yàn)。
腎血管性高血壓：對于患有雙側(cè)腎動脈狹窄或者單個(gè)功能性腎臟的腎動脈狹窄的患者，使用可影響腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的藥物時(shí)發(fā)生嚴(yán)重低血壓以及腎功能受損的危險(xiǎn)性將增加。
腎功能受損和腎移植：伴有重度腎功能受損的患者(肌酐清除率<30ml/min)不應(yīng)使用本品進(jìn)行治療(見禁忌)。尚無嚴(yán)重腎功能受損或近期進(jìn)行腎移植的患者使用本品的相關(guān)經(jīng)驗(yàn)。在輕至中度腎功能受損患者中使用本品的經(jīng)驗(yàn)也很少，因此，建議使用本品期間定期監(jiān)測血鉀、血肌酐及血尿酸濃度。伴有腎功能受損的患者使用本品時(shí)可能發(fā)生噻嗪類利尿劑相關(guān)性氮質(zhì)血癥。
血容量不足：對于因接受強(qiáng)效利尿劑治療、低鹽飲食以及腹瀉或嘔吐而致容量不足和/或低血鈉患者，使用本品時(shí)有發(fā)生癥狀性低血壓的危險(xiǎn)，尤其在首次使用后更易發(fā)生。因此在給予本品前應(yīng)首先糾正上述情況。
腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的雙重阻斷:據(jù)報(bào)道，抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)會導(dǎo)致易感人群腎功能的變化（包括急性腎功能衰竭）.特別是在當(dāng)聯(lián)合使用影響該系統(tǒng)的藥物時(shí)。因此腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的雙重阻斷（例如血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE)抑制劑或直接腎素抑制劑阿利吉侖加用血管緊張素Ⅱ受體括抗劑）應(yīng)僅限于特定病例.并要密切監(jiān)測腎功能（見禁忌）。聯(lián)合使用替米沙坦和雷米普利會升高雷米普利和雷米普利拉的暴露水平。不建議聯(lián)合使用替米沙坦和雷米普利。
刺激腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的其他情況：對于血管緊張度以及腎功能主要依賴于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性的患者(如嚴(yán)重充血性心力衰竭患者或伴有包括腎動脈狹窄在內(nèi)的潛在腎臟疾病的患者)，使用可影響該系統(tǒng)的藥物時(shí)可引起急性低血壓、高氮血癥、少尿或罕見急性腎功能衰竭。
原發(fā)性醛固酮增多癥：原發(fā)性醛固酮增多癥患者通常對通過抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)發(fā)揮作用的抗高血壓藥物治療無反應(yīng)，因此不推薦使用本品治療。
主動脈瓣及二尖瓣狹窄、肥厚型梗阻性心肌病：與其他血管擴(kuò)張劑相同，主動脈瓣及二尖瓣狹窄、肥厚型梗阻性心肌病患者使用本品時(shí)應(yīng)特別注意。
代謝與內(nèi)分泌效應(yīng)：噻嗪類利尿劑治療可損傷葡萄糖耐量。因此，糖尿病患者使用本品時(shí)需調(diào)整胰島素或口服降糖藥用量。隱性糖尿病患者在噻嗪類利尿劑治療期間可發(fā)生顯性糖尿病。
噻嗪類利尿劑治療期間可能會發(fā)生血膽固醇及甘油三酯水平升高。接受噻嗪類利尿劑治療的部分患者可發(fā)生高尿酸血癥或痛風(fēng)。
電解質(zhì)平衡紊亂：與任何接受利尿劑治療的患者一樣，接受本品治療的患者應(yīng)以適當(dāng)?shù)拈g隔定期檢測血清電解質(zhì)。
包括氫氯噻嗪在內(nèi)的噻嗪類利尿劑均可引起液體或電解質(zhì)失衡(包括低鉀血癥、低鈉血癥以及低氯性堿中毒)。液體或電解質(zhì)失衡的警示性征象，包括：口干、口渴、無力、昏睡、困倦、坐立不安、肌肉疼痛或痛性痙攣、肌肉疲勞、低血壓、少尿、心動過速以及胃腸道紊亂(如惡心或嘔吐)(見不良反應(yīng))。
-低鉀血癥
使用噻嗪類利尿劑治療可發(fā)生低鉀血癥，但伴隨使用替米沙坦治療時(shí)可減輕利尿劑引起的低鉀血癥。伴有肝硬化的患者、使用強(qiáng)效利尿的患者、經(jīng)口攝入電解質(zhì)不足的患者以及接受皮質(zhì)激素或促腎上腺皮質(zhì)激素伴隨治療的患者發(fā)生低鉀血癥的危險(xiǎn)性最高(見藥物相互作用)。
-高鉀血癥
相反，由于本品中替米沙坦成份具有血管緊張素Ⅱ受體(AT1)拮抗作用，因此使用本品治療時(shí)可發(fā)生高鉀血癥。在本品治療期間未發(fā)現(xiàn)具有臨床意義的高鉀血癥，發(fā)生高鉀血癥的危險(xiǎn)因素包括腎功能損傷和/或心力衰竭以及糖尿病。保鉀利尿劑、鉀補(bǔ)充劑或含鉀鹽替代品與本品合用時(shí)應(yīng)十分小心(見藥物相互作用)。
-低鈉血癥和低氯性堿中毒
無任何證據(jù)顯示本品可減輕或預(yù)防利尿劑引起的低鈉血癥。氯缺乏一般為輕度，通常無需治療。
-高鈣血癥
不存在已知的鈣代謝疾病的情況下，噻嗪類利尿劑可導(dǎo)致尿鈣排泄量的降低從而引起間斷性的血清鈣水平的輕度升高。顯著的高鈣血癥可能是患有甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)的證據(jù)。在進(jìn)行甲狀旁腺機(jī)能測試之前，應(yīng)停止使用噻嗪類利尿劑。
-低鎂血癥
研究顯示，噻嗪類利尿劑可增加尿鎂排泄量，從而導(dǎo)致低鎂血癥(見藥物相互作用)。
山梨醇：所推薦的每日最大劑量本品(80/12.5mg)中含有338mg山梨醇。因此，罕見的遺傳性果糖耐受不良的患者不宜服用本品。
糖尿病:有額外的心血管危險(xiǎn)的糖尿病患者，即同時(shí)患有糖尿病和冠狀動脈疾病（CAD）的患者，在使用降壓藥如血管緊張素受體拮抗劑或血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑進(jìn)行治療時(shí).其發(fā)生致死性心肌梗死和意外心血管死亡的危險(xiǎn)會增加。糖尿病患者的冠心病可以是無癥狀的，因此會未被診斷。應(yīng)該對糖尿病患者進(jìn)行適當(dāng)?shù)脑\斷評價(jià)，例如運(yùn)動負(fù)荷試驗(yàn)，從而能在開始使用本品治療前檢測和治療冠心病。
乳糖：推薦的每日最大劑量的本品中含有112mg -水乳糖。因此，在遺傳性半乳糖不耐受癥如半乳糖血癥的患者，不宜服用本品。
種族差異：與所有其他血管緊張素拮抗劑一樣，替米沙坦在黑人患者中的降壓效果低于非黑人種，這可能與黑人高血壓人群中的低腎素狀態(tài)發(fā)生率較高有關(guān)。
其他：和其他抗高血壓藥物一樣，對于患有缺血性心臟病或缺血性心血管疾病的患者，過度降壓可以引起心肌梗塞或中風(fēng)。
全身反應(yīng)：伴有或不伴有過敏史或支氣管哮喘史的患者均可發(fā)生對氫氯噻嗪的超敏反應(yīng)，但伴有過敏史或支氣管哮喘病史的患者更易于發(fā)生。有報(bào)告顯示，使用噻嗪類利尿劑治療時(shí)可導(dǎo)致系統(tǒng)性紅斑狼瘡惡化或活動。
急性近視和繼發(fā)性閉角型青光眼：氫氯噻嗪是一種磺酰胺衍生物，可引起特異質(zhì)反應(yīng).導(dǎo)致急性暫時(shí)性近視和急性閉角型青光眼。癥狀包括視力下降或眼睛疼痛的急性發(fā)作.通常發(fā)生于用藥后幾個(gè)小時(shí)至數(shù)周內(nèi)。未經(jīng)治療的急性閉角型青光眼可導(dǎo)致永久性視力喪失。主要治療是盡可能迅速地立即停用氫氯噻嗪。如仍不能控制眼壓，應(yīng)考慮進(jìn)行醫(yī)療處理或手術(shù)治療。急性閉角型青光眼的危險(xiǎn)因素可能包括磺胺類或青霉素過敏史。
對駕駛車輛及使用機(jī)械能力的影響:尚未對駕駛車輛及使用機(jī)械能力的影響進(jìn)行研究。然而，在服用降壓藥進(jìn)行治療期間，當(dāng)在駕駛車輛或操作機(jī)械時(shí). 應(yīng)考慮可能會出現(xiàn)頭暈和嗜睡。

妊娠(見禁忌)
在妊娠的中間三個(gè)月及最后三個(gè)月時(shí)應(yīng)用直接作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)的藥物會降低胚胎腎臟功能.増加胚胎和新生兒的患病和死亡。當(dāng)發(fā)現(xiàn)妊娠時(shí)，應(yīng)盡快停用本品。
替米沙坦：尚無有關(guān)在妊娠婦女中使用本品的充足資料。在妊娠期的第一個(gè)3個(gè)月期間不建議使用血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，且在妊娠期間不應(yīng)開始使 用，一旦確診妊娠，應(yīng)立即停止使用用血管緊張素II受體拮抗劑治療.并采取適當(dāng)?shù)奶娲煼āＴ谌焉锲诘诙€(gè)和第三個(gè)3個(gè)月禁止使用血管緊張素II 受體拮抗劑。臨床前研究未顯示本品具有致畸效應(yīng).但顯示胎兒毒性。
已知.在妊娠期第二個(gè)3個(gè)月和第三個(gè)3個(gè)月暴露于血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑可導(dǎo)致人胎兒毒性（腎功能減低.羊水過少.顱骨骨化遲緩）和新生兒毒性（腎功能衰竭.低血壓.高鉀血癥）。
除非必須繼續(xù)使用使用血管緊張素II受體拮抗劑.計(jì)劃妊娠患者應(yīng)改用己證實(shí)在妊娠期使用時(shí)具有安全性的替代降壓療法。
當(dāng)在妊娠期的第二個(gè)3個(gè)月期間暴露于血管緊張素II受體拮抗劑時(shí).建議進(jìn)行腎功能和頭骨超聲檢査。對母親懷孕時(shí)已服用血管緊張素II受體拮抗劑的， 應(yīng)密切觀察嬰兒的低血壓。
氫氯噻嗪：關(guān)于妊娠期特別是妊娠期第一個(gè)3個(gè)月應(yīng)用氫氯噻嗪的經(jīng)驗(yàn)非常有限。氫氯噻嗪可透過胎盤屏障。根據(jù)氫氯噻嗪作用的藥理機(jī)制，在妊娠期的第二個(gè)3個(gè)月和第三個(gè)3個(gè)月時(shí)使用可危及胎兒-胎盤血供對胎兒和新生兒產(chǎn)生影響.如黃疸，電解質(zhì)平衡紊亂和血小板減少。
由于會降低血容量和胎盤灌注且對病程無有利影響.氫氯噻嗪不應(yīng)用于妊娠水腫.妊娠高血壓或子癇前期。除極少數(shù)無其他治療方案的情況下.氫氯噻嗪不應(yīng)用于妊娠期婦女原發(fā)性高血壓。
哺乳（見禁忌）
在哺乳期間禁用本品。目前尚不清楚替米沙坦是否經(jīng)乳汁排泄。非臨床研究 表明在乳汁中有替米沙坦排泄。噻嗪類利尿劑出現(xiàn)在人乳中并可抑制泌乳。
生育能力：
未對人生育能力進(jìn)行研究。
在非臨床研究中，未對替米沙坦和氫氯噻嗪對男性和女性生育能力的影響進(jìn)行觀察。

與替米沙坦的藥物相互作用
鋰:有報(bào)告顯示，鋰與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑合用期間可發(fā)生血清鋰離子濃度的可逆性升高以及毒性反應(yīng)。在與包括替米沙坦在內(nèi)的血管緊張素I受體拮抗劑合用時(shí)，也有病例報(bào)告觀察到了上述情況。此外，噻嗪類利尿劑可導(dǎo)致鋰的腎臟清除率降低，其結(jié)果是，當(dāng)鋰與本品合用時(shí)發(fā)生鋰毒性反應(yīng)的危險(xiǎn)性亦相應(yīng)升高。不推薦鋰與本品同時(shí)給藥，如果必須同時(shí)給藥，建議在合用期間密切監(jiān)測血清鋰離子水平。
非甾體抗炎藥:使用非甾體抗炎藥(NSAIDs)進(jìn)行治療（包括抗炎劑量方案 的阿司匹林，C0X-2抑制劑和非選擇性NSAIDs )可能會導(dǎo)致脫水患者發(fā)生 急性腎功能衰竭。作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)的化合物如替米沙坦可能會 與之產(chǎn)生協(xié)同作用。接受NSAIDs和美嘉素治療的患者.在開始聯(lián)合用藥 治療時(shí)應(yīng)保持充足的液體供應(yīng)并監(jiān)測腎功能。在一些患者中，與NSAIDs聯(lián)合用藥可降低噻嗪類利尿劑的利尿、利鈉及抗高血壓效果。
抗高血壓藥物:替米沙坦可能會增強(qiáng)其他降壓藥物的降壓療效。替米沙坦與氫氯噻嗪和氨氯地平聯(lián)合用藥時(shí)，不會產(chǎn)生有臨床意義的相互作用。在一項(xiàng)健康受試者研究中，聯(lián)合應(yīng)用替米沙坦和雷米普利，使雷米普利和雷米普利拉的Cmax和AUC最高增加2.5倍。
其他:替米沙坦與下列藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)不會產(chǎn)生有臨床意義的相互作用:地高辛、華法林、格列本脲、布洛芬、對乙酰氨基酚和辛伐他汀。由于研究發(fā)現(xiàn)地高辛的平均血漿濃度會增加20％(有1例增加39％)，應(yīng)考慮對血漿中地高辛水平進(jìn)行監(jiān)測。連續(xù)使用替米沙坦10天導(dǎo)致聯(lián)合應(yīng)用的華法林的平均血藥濃度輕度降低，這種降低并不導(dǎo)致INR的改變。
與氫氯噻嗪的藥物相互作用
水楊酸鹽類藥物和其他非甾體類抗炎藥(例如，吲哚美辛):這類藥物可能會降低氫氣噻嗪的降壓和利尿作用。在接受高劑量水楊酸鹽類藥物治療的患者中，可能增強(qiáng)水楊酸鹽類藥物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用。在氫氯噻嗪治療期間出現(xiàn)低血容量癥的患者中，聯(lián)合給予非甾體類抗炎藥可能會引發(fā)急性腎衰竭。
金剛烷胺:噻嗪類利尿劑可增加金剛烷胺不良反應(yīng)的發(fā)生危險(xiǎn)。
B-受體阻斷劑及二氮嗪:噻嗪類利尿劑可增強(qiáng)B-受體阻斷劑以及二氨嗪的升高血糖作用。
降糖藥(口服降糖藥及胰島素):與氫氣噻嗪聯(lián)合用藥可能會減弱胰島素或口服降糖藥的作用。可能需調(diào)整降糖藥用量(見注意事項(xiàng))。
升壓胺類藥物(如去甲腎上腺素):本品可降低升壓胺類藥物的作用。
強(qiáng)心苷:氫氯噻嗪與強(qiáng)心苷聯(lián)合用藥時(shí)，在氫氣噻嗪治療期間出現(xiàn)的任何低鉀血癥和/或低鎂血癥均會增加心肌的強(qiáng)心苷敏感性，從而增強(qiáng)強(qiáng)心苷的效應(yīng)和不良作用。
與鉀流失以及低鉀血癥相關(guān)的藥物(如其他排鉀利尿劑、緩瀉藥、糖皮質(zhì)激素、促腎上腺皮質(zhì)激素、兩性霉素B、甘珀酸、青霉素G鈉、水楊酸及其衍生物、抗心律失常藥物):如果將這些藥物與氫氣噻嗪/替米沙坦固定復(fù)方制劑一起處方給患者，則建議監(jiān)測其血鉀水平。氣噻嗪的排鉀作用會被替米沙坦的保鉀作用減弱。這些藥物可增強(qiáng)氫氯噻嗪對血清鉀離子濃度的影響，導(dǎo)致鉀離子流失增加(見注意事項(xiàng))
碘造影劑:在利尿劑引起的脫水事件中，急性腎功能衰竭的風(fēng)險(xiǎn)增加，尤其是當(dāng)使用高劑量碘造影劑產(chǎn)品時(shí)。需要在使用碘造影劑產(chǎn)品前進(jìn)行補(bǔ)液。
可升高血鉀水平或誘發(fā)高鉀血癥的藥物(如:血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、保鉀利尿劑、鉀補(bǔ)充劑、含鉀鹽替代品、環(huán)孢霉素或其他藥物如肝素鈉):如果將這些藥物與氫氣嗪-替米沙坦復(fù)方制劑一起處方給患者，則建議監(jiān)測其血鉀水平。基于使用其他抑制腎素血管緊張素系統(tǒng)的藥物的經(jīng)驗(yàn)，合用上述藥物可導(dǎo)致血清鉀離子濃度的升高(見注意事項(xiàng))
受血鉀紊亂影響的藥物：當(dāng)本品與受血鉀紊亂影響的藥物(如洋地黃糖苷、抗心律失常藥)以及下列可誘發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速的藥物(包括部分抗心律失常藥)合用時(shí)，建議定期監(jiān)測血鉀水平及心電圖，低鉀血癥是尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速的易感因素。
-Ⅰa類抗心律失常藥(如：奎尼丁、二氫奎尼丁、丙吡胺)。
-Ⅲ類抗心律失常藥(如：乙胺碘呋酮、索他洛爾、多非利特、伊布利特)。
-部分抗精神病藥(如：甲硫達(dá)嗪、氯丙嗪、甲氧異丁嗪、三氟比拉嗪、氰甲丙嗪、硫苯酰胺、舒托必利、氨磺必利、泰必利、匹莫齊特、氟派啶醇、達(dá)呱啶醇)。
其他：(如：芐普地爾、西沙比利、二苯馬尼、紅霉素Ⅳ、氯氟菲醇、咪唑斯汀、噴他瞇、司帕沙星、特非那定、長春胺Ⅳ)。
抗抑郁藥、抗精神病藥或抗癲癇藥:尿鈉排泄藥與此類藥物合并使用可能導(dǎo)致鈉流失增加。
細(xì)胞毒藥物(如環(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶、甲氨喋呤):噻嗪類利尿劑可減少細(xì)胞毒藥物的腎臟排泄，并增強(qiáng)其骨髓毒性(尤其是粒細(xì)胞減少癥)。
抗膽堿能藥物(如阿托品、比哌立登):可通過減少胃腸蠕動和胃排空率而增加噻嗪類利尿劑的生物利用度。
胃腸動力藥物(如西沙必利等):這類藥物可能降低嗪類利尿藥的生物利用度。
鋰:利尿藥能夠增加血漿鋰水平。由于氫氣噻嗪與鋰制劑聯(lián)合使用會導(dǎo)致鋰排泄減少，從而增強(qiáng)鋰制劑的心臟和神經(jīng)毒性作用，因此必須對同時(shí)接受氫氯噻嗪和鋰制劑治療的患者監(jiān)測鋰水平。在鋰制劑誘發(fā)多尿癥的患者中，利尿藥可能具有矛盾性抗利尿作用。
韭去極化骨骼肌松弛藥(如筒箭毒堿):氫氣噻嗪可能增強(qiáng)非去極化肌松劑的作用。如果在使用此類藥物之前未能中止氫氯噻嗪治療，必須告知麻醉師氫氯噻嗪用藥情況。
考來烯胺和考來替泊樹脂:聯(lián)合使用消膽胺和考來替泊時(shí)可減少氣氣噻嗪的吸收。通過氣氣噻嗪和樹脂鹽酸錯(cuò)開給藥可使該相互作用降至最低，因此，應(yīng)在樹脂鹽酸給藥前至少4小時(shí)或給藥后4-6小時(shí)服用氫氣噻嗪。
維生素D:氫氯噻嗪與維生素D合并使用可能降低尿鈣排泄，并增加血清鈣濃度。
鈣鹽:氫氯噻嗪與鈣鹽聯(lián)合用藥時(shí)，可能增加腎小管鈣再攝取，從而發(fā)生高鈣血癥。
環(huán)孢素:氫氯噻嗪與環(huán)孢素合并使用可能增加高尿酸血癥和痛風(fēng)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。
其他:其他利尿劑、降壓藥、胍乙啶、甲基多巴、鈣拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑、血管緊張素I受體拮抗劑(ARB)、直接腎素抑制劑(DRI)、B受體阻滯劑、硝酸鹽類、巴比妥類藥物、吩噻嗪類藥物、三環(huán)類抗抑郁藥、血管擴(kuò)張劑或飲酒可增強(qiáng)氫氣噻嗪的抗高血壓作用。氫氣噻嗪與甲基多巴聯(lián)合用藥可引起溶血性貧血。
巴氯芬、氨磷汀:可能會增強(qiáng)抗高血壓藥物的降壓效果。
二甲雙胍:應(yīng)謹(jǐn)慎使用二甲雙胍，此時(shí)存在因發(fā)生與氫氣噻嗪有關(guān)的功能性腎功能衰竭而誘發(fā)乳酸性酸中毒的危險(xiǎn)。
洋地黃糖苷:噻嗪類利尿劑誘發(fā)的低鉀血癥或低鎂血癥可促進(jìn)洋地黃誘導(dǎo)的心律失常的發(fā)生(見注意事項(xiàng))

作用機(jī)制
替米沙坦氫氯噻嗪片是氫氣噻嗪和替米沙坦組成的復(fù)方制劑。氫氣噻嗪為嗪類利尿劑，替米沙坦為血管緊
張素I受體阻斷劑。
替米沙坦:血管緊張素I(AI)經(jīng)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE，激肽酶I)催化生成血管緊張素I(AII)。AII是
腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的主要升壓物質(zhì)，有收縮血管、促進(jìn)醛固酮合成和釋放、心臟興奮及腎臟對鈉的
重吸收等作用。替米沙坦選擇性阻斷AII與大多數(shù)組織上(如血管平滑肌和腎上腺)AT1受體的結(jié)合，從而抑制
AII的血管收縮及醛固酮分泌作用。因此，其作用與AI的合成途徑無關(guān)。大多數(shù)組織中還存在AT2受體，AT2對
心血管的作用還不清楚，替米沙坦與AT1的結(jié)合力遠(yuǎn)高于AT2(大于3000倍)。替米沙坦既不抑制ACE(激肽酶
I)，也不結(jié)合或阻斷已知對心血管調(diào)節(jié)很重要的其他激素受體或離子通道。阻斷AI受體抑制了AII對腎素分泌
的負(fù)調(diào)節(jié)反饋，但是引起的血漿腎素活性和AI循環(huán)水平的增加并未超過替米沙坦對血壓的影響。
氫氯噻嗪:氫氯噻嗪為噻嗪類利尿劑。氫氣噻嗉影響腎小管對電解質(zhì)的重吸收機(jī)制，直接導(dǎo)致鈉和氣的排泄
增加(大致等量)。因此，氫可降低血容量，增加血漿腎素活性，增加醛固酮的分泌，從而增加尿液中
鉀的排泄，降低血清中鉀的水平。腎素-醛固酮通過AI聯(lián)系，與AI受體拮抗劑聯(lián)合使用，可逆轉(zhuǎn)利尿相關(guān)的鉀
流失。噻嗪類利尿劑的降壓作用機(jī)制尚未完全清楚。
藥效學(xué)
替米沙坦
替米沙坦首次給藥后，3小時(shí)內(nèi)逐漸顯示出降壓活性。通常在開始治療后4-8周達(dá)到最大降壓效應(yīng)，并在長期
治療中維持該最大效應(yīng)。
動態(tài)血壓監(jiān)測顯示，降壓作用可穩(wěn)定維持至給藥后24小時(shí)，這包括下次給藥前4小時(shí)。通過安慰劑對照臨床研
究中給予40和80mg替米沙坦后可見谷值與峰值比值持續(xù)高于80％，可確認(rèn)該結(jié)論。
氫氯噻嗪
口服氫氯噻嗪后，2小時(shí)內(nèi)開始發(fā)揮利尿作用，約4小時(shí)內(nèi)達(dá)到峰值，持續(xù)約6至12小時(shí)

在健康受試者中合用氫氯噻嗪及替米沙坦時(shí)未對兩種藥物的藥代動力學(xué)產(chǎn)生影響。
吸收：
替米沙坦：口服給藥時(shí)替米沙坦的最高血藥濃度出現(xiàn)在給藥后0.5～1.5小時(shí)。替米沙坦40mg以及160mg的絕對生物利用度分別為42％和58％。食物可輕度降低替米沙坦的生物利用度，40mg以及160mg替米沙坦的血漿濃度時(shí)間曲線下面積(AUC)分別降低了約6％和19％。空腹或與食物同服替米沙坦時(shí)，給藥后3小時(shí)的血漿藥物濃度是相似的。預(yù)期血藥濃度時(shí)間曲線下面積的輕度下降不會引起治療效果的降低。在20～160mg劑量范圍內(nèi)，口服給予替米沙坦的藥代動力學(xué)呈非線性，隨給藥劑量增加，血漿濃度(Cmax和AUC)呈高于比例關(guān)系的增加。重復(fù)給藥時(shí)血漿替米沙坦未發(fā)生顯著累積。
氫氯噻嗪：口服給予本品時(shí)，在給藥后約1.0～3.0小時(shí)達(dá)到氫氯噻嗪的最高血藥濃度。根據(jù)氫氯噻嗪的累計(jì)腎臟排泄量計(jì)算所得的絕對生物利用度約為60％。
分布：
替米沙坦與血漿蛋白高度結(jié)合(結(jié)合率>99.5％)，主要與白蛋白以及α-1酸性糖蛋白結(jié)合。替米沙坦的表觀分布容積約為500升，提示存在其他的組織結(jié)合。
氫氯噻嗪在血漿中的蛋白結(jié)合率為68％，其表觀分布容積為0.83～1.14l/kg。
生物轉(zhuǎn)化與排除：
替米沙坦：靜脈注射或口服給予14C標(biāo)記的替米沙坦時(shí)，給藥劑量中的絕大多數(shù)(>97％)經(jīng)膽汁的分泌由糞便排除。僅極少部分在尿液中出現(xiàn)。替米沙坦經(jīng)結(jié)合作用代謝并產(chǎn)生具有藥理學(xué)活性的酰基葡糖苷酸。母體化合物的葡糖苷酸是人體內(nèi)確認(rèn)的惟一的代謝產(chǎn)物。給予單次劑量的14C標(biāo)記的替米沙坦后，其葡糖苷酸含量約占血漿中檢測到的放射性的11％。細(xì)胞色素P450同功酶并未參與替米沙坦的代謝過程。口服給藥后的血漿替米沙坦總體清除率>1500ml/min。終末消除半衰期>20小時(shí)。
氫氯噻嗪：氫氯噻嗪在人體內(nèi)不進(jìn)行代謝，幾乎全部以原型從尿中清除。服藥后48小時(shí)內(nèi)約有60％的口服劑量以原型從尿中排出。腎臟清除率約為250～300ml/min。氫氯噻嗪的終末消除半衰期為10～15小時(shí)。
特殊人群
老年患者：替米沙坦的藥代動力學(xué)特性在老年患者與年齡低于65歲的患者之間無差別。
性別：女性患者的替米沙坦血漿濃度通常較男性患者高2～3倍。然而在臨床試驗(yàn)中，未發(fā)現(xiàn)女性患者的血壓效應(yīng)以及直立性低血壓發(fā)生率的顯著增加。無需進(jìn)行劑量調(diào)整。女性受試者的氫氯噻嗪血漿濃度有高于男性受試者的趨勢。研究者認(rèn)為其不具臨床意義。
腎功能受損患者：腎臟排泄并不參與替米沙坦的清除。基于伴有輕至中度腎功能受損(肌酐清除率在30～60ml/min之間，平均為50ml/min)患者的有限經(jīng)驗(yàn)，在腎功能減退患者中無需調(diào)整替米沙坦給藥劑量。血液透析不能清除血液中的替米沙坦。腎功能受損患者氫氯噻嗪清除率降低。在平均肌酐清除率為90ml/min的患者中進(jìn)行的1項(xiàng)典型研究發(fā)現(xiàn)，氫氯噻嗪的消除半衰期延長了。對于腎臟功能完全喪失的患者，其消除半衰期約為34小時(shí)。
肝臟受損患者：在肝臟受損患者中所進(jìn)行的藥代動力學(xué)研究顯示，絕對生物利用度升高至接近100％。伴有肝臟受損患者的消除半衰期并未發(fā)生改變。
(藥理毒理】

藥理作用
替米沙坦氫氯噻嗪片是氫氯噻嗪和替米沙坦組成的復(fù)方制劑。氫氯噻嗪為噻嗪類利尿劑，替米沙坦為血管緊
張素I受體阻斷劑。
替米沙坦:血管緊張素I(AI)經(jīng)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE，激肽酶II)催化生成血管緊張素I(AII)。AII是
腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的主要升壓物質(zhì)，有收縮血管、促進(jìn)醛固酮合成和釋放、心臟興奮及腎臟對鈉的
重吸收等作用。替米沙坦選擇性阻斷AII與大多數(shù)組織上(如血管平滑肌和腎上腺)AT1受體的結(jié)合，從而抑制
AI的血管收縮及醛固酮分泌作用。因此，其作用與AI的合成途徑無關(guān)。大多數(shù)組織中還存在AT2受體，AT2對
心血管的作用還不清楚，替米沙坦與AT1的結(jié)合力遠(yuǎn)高于AT2(大于3000倍)。替米沙坦既不抑制ACE(激肽酶
I)，也不結(jié)合或阻斷已知對心血管調(diào)節(jié)很重要的其他激素受體或離子通道。阻斷AI受體抑制了AII對腎素分泌
的負(fù)調(diào)節(jié)反饋，但是引起的血漿腎素活性和AI循環(huán)水平的增加并未超過替米沙坦對血壓的影響。
氫氯噻嗪:氫氯噻嗪為噻嗪類利尿劑。氫氯噻嗪影響腎小管對電解質(zhì)的重吸收機(jī)制，直接導(dǎo)致鈉和氯的排泄
增加(大致等量)。因此，氫氣嗪可降低血容量，增加血漿腎素活性，增加醛固酮的分泌，從而增加尿液中
鉀的排泄，降低血清中鉀的水平。腎素-醛固酮通過AI聯(lián)系，與AI受體拮抗劑聯(lián)合使用，可逆轉(zhuǎn)利尿相關(guān)的鉀
流失。噻嗪類利尿劑的降壓作用機(jī)制尚未完全清楚。
毒理研究
遺傳毒性
替米沙坦Ames試驗(yàn)、中國倉鼠V79細(xì)胞基因突變試驗(yàn)、人淋巴細(xì)胞染色體畸變試驗(yàn)和小鼠微核試
替米沙坦:
驗(yàn)均為陰性。
氫氯噻嗪:氫氣噻嗪Ames試驗(yàn)、中國倉鼠卵巢(CHO)細(xì)胞染色體畸變試驗(yàn)、小鼠生殖細(xì)胞染色體試驗(yàn)、中
國倉鼠骨髓染色體試驗(yàn)以及果蠅伴性隱性致死試驗(yàn)均為陰性。氫氯噻嗪體外CHO細(xì)胞姐妹染色體互換(致染色
體斷裂)試驗(yàn)、小鼠淋巴細(xì)胞(致突變)試驗(yàn)和構(gòu)巢曲霉非分離試驗(yàn)為陽性。
生殖毒性
替米沙坦:大鼠經(jīng)口給藥劑量達(dá)100mgkg/天，按mg/m計(jì)算和平均系統(tǒng)暴露量(妊娠第6天時(shí))計(jì)算，分別相
當(dāng)于人最大推薦量80 mg/天的13倍和50倍，雌、雄大鼠生殖能力未見藥物相關(guān)影響。妊娠大鼠和妊娠免經(jīng)口給
予替米沙坦達(dá)50 mg/kg/天和45 mgkg/天，未見致畸作用。在兔中，給藥劑量為45 mgkg/天(按mg/m‘計(jì)算為人
最大推薦劑量80mg的12倍)，可見與母體毒性(體重增長和攝食量降低)相關(guān)的胚胎致死。大鼠在妊娠后期和
哺乳期給予替米沙坦15 mg/kg/天(按mg/m計(jì)算為人最大推薦劑量的1.9倍)，可見母體毒性(體重增長和攝食
量降低)，新生胎仔可見存活力降低、出生體重降低、成熟延遲和體重增長降低等不良反應(yīng)。大鼠和兔的發(fā)育
毒性的無可見作用劑量分別為5和15mgkg/天，按mg/m?計(jì)算分別為人最大推薦劑量80 mg/天的0.64倍和3.7倍。哺
乳期大鼠給予替米沙坦，4-8小時(shí)后，替米沙坦在乳汁中的濃度為血漿中濃度的1.5-2倍。
氫氯噻嗪:小鼠和大鼠交配前以及妊娠期通過摻食法分別給予氫氣噻嗪100mgkg和4mgkg，未見對生育力的
不良影響。妊娠小鼠和妊娠大鼠在各自主要器官形成期分別給予氫氣噻嗪達(dá)3000mg/kg/天和1000 mgkg/天，分
別相當(dāng)于人最大推薦量的600倍或400倍，未見胎仔毒性。
替米沙坦/氫氯噻嗪:大鼠經(jīng)口給予替米沙坦/氫氣噻嗪3.2/1.0、15/4.7、50/15.6、0/15.6 mg/kg/天，與單藥相
比，聯(lián)合給藥可見母體毒性增加(體重增長明顯降低)，但對發(fā)育中胎的毒性未見增加。
致癌性
替米沙坦氫氯噻嗪復(fù)方未進(jìn)行致癌性研究。
替米沙坦:小鼠和大鼠分別通過摻食法經(jīng)口給予替米沙坦達(dá)2年，小鼠最大給藥劑量為1000mgkg/天，大鼠最
大給藥劑量為100mg/kg/天，按mg/m?計(jì)算分別為人最大推薦劑量的59倍和13倍，未見致癌作用。已證明上述最
大劑量下的平均系統(tǒng)暴露量分別比人最大推薦劑量80mg/天的系統(tǒng)暴露量高100倍和25倍。
氫氯噻嗪:小鼠和大鼠分別連續(xù)2年經(jīng)口給予氫氣噻嗪劑量達(dá)600和100mgkg/天，雌性和雄性大鼠以及雌性小
鼠未見致癌性，雄性小鼠可見可疑的致肝癌作用。